Content
EditorialsEditorials
ABELCET ( Lipidový komplex amfotericinu B, ABLC ) - nové možnosti léčby aspergilových infekcí u orgánových transplantací
Haber, J.I. interní klinika VFN, 1. LF UK Praha
Souhrn
ABLC je lipidový komplex amfotericinu B ( AmB) . Vazbou AmB na fosfolipidový nosič došlo ke změně jeho farmakokinetických a farmakodynamických vlastností, mechanismus antifungálního účinku, ani spektrum účinku ( kandidy aspergily, zygomycety, kryptokoky..) se proti konvenčnímu amfotericinu ( C-AmB ) nemění.Základní charakteristikou ABLC je ve srovnání s C - AmB nízká nefrotoxicita, což umožňuje vyšší dávkování a dosažení vyšších tkáňových koncentrací. Podstata snížené nefrotoxicity spočívá ve vlastnosti ABLC eliminovat interakci AmB s hlavní složkou savčích membrán, cholesterolem. Na vysokém terapeutickém indexu se podílí také rychlé a kvantitativní vychytávání velké molekuly ABLC v tkáních RES ( játra, slezina, plíce ), akumulace v místě invaze fungální infekce, a to i pomocí transportu ABLC cirkulujícími fagocyty ( granulocyty, monocyty ) a také selektivní uvolnění aktivního AmB z komplexu ABLC až v místě infekce.
Optimální terapeutická dávka ABLC je 5 mg/kg/den, dobrá antimykotická účinnost a tolerance léčby ABLC byla opakovaně potvrzena v klinických studiích.
Vzhledem k relativně vysoké ceně jsou všeobecně přijata určitá indikační kritéria, která použití ABLC omezují na stavy, kdy selže léčba konvenčním AmB, nebo nelze pro preexistující nefrotoxicitu C-AmB podat, nebo kdy se při léčbě C - AmB progresivně zhoršují renální funkce, nebo když nelze při léčbě C - AMB zajistit kvantitativní substituci tekutin a elektrolytů. ABLC tak významně obohacuje léčebné možnosti u těžkých, život ohrožujících mykóz.
Klíčová slova: ABLC - Abelcet - amfotericin B - farmakokinetika - farmakodynamika - terapie
Oportunní mykotické infekce jsou často velmi závažnou komplikací u imunoalterovaných nemocných, u nichž negativně ovlivňují morbiditu a mortalitu. Vyšší výskyt invazivních mykóz lze pozorovat zejména v souvislosti s transplantacemi, ať již kostní dřeně nebo orgánů, v souvislosti s léčbou zhoubných onemocnění, HIV a dalších. Fatální infekce tak často zhatí jinak úspěšný léčebný výkon.
Tyto mykózy jsou způsobeny mikroskopickými houbami, z nichž některé jsou za fyziologických okolností lidskými saprofyty ( kandidy ), nebo ubikviterními saprofyty ( aspergily, kryptokoky ). Někdy mohou inaparentně kolonizovat např. dolní dýchací cesty ( aspergily ), nebo u imunokompetentního jedince vyvolat jen nezávažné, lehce probíhající a často spontánně ustupující onemocnění ( kryptokoky ). Porucha imunity je prvním rizikovým faktorem, umožňujícím, aby se ze saprofyta stal virulentní patogen. Menší měrou se uplatňuje vlastní virulence mikroorganismu. Pokud nedojde včas k restituci obranných sil, může tato infekce probíhat fatálně.
I přes zajištění všech potřebných podmínek k minimalizaci vstupu infekce incidence fatálně probíhajících mykóz narůstá. Je to i tím, že paleta vhodných antimykotik je velmi chudá a farmakologické vlastnosti některých z nich v mnoha případech neumožňují u polymorbidního nemocného podat dostatečné terapeutické dávky.
Zlatým standardem mezi antimykotiky je konvenční amfotercin B ( C - AmB ). Má nejširší antimykotické spektrum účinku s nejnižším výskytem rezistencí, ale jeho použití je často limitováno významnou nefrotoxicitou.
Od 90. let se začíná v praxi prosazovat forma amfotericinu B vázaná na lipidovém nosiči, která má mnohem širší terapeutický index, s významně nižší rizikem nefrotoxicity.
Jedním z těchto léků lipidový komplex amfotericinu B, Abelcet.
Charakteristika ABLC
Molekula AmB je tvořena hydrofilními hydroxylovými skupinami na jedné straně laktonového kruhu a s lipofilním hydrouhličitanovým řetězcem na straně druhé.Amfoterní charakter molekuly AmB umožňuje interkalaci do buněčných membrán ( obr. 1 ) a současně bylo využito této vlastnosti při inkorporaci AmB do bipolárního fosfolipidového nosiče ABLC ( obr. 2 ).
Obr. 1 - Strukturní vzorec amfotericinu B
Obr. 2 - Schéma struktury liposomu s inkorporovaným hydrofilním a hydrofóbním léčivem. Na menším obrázku schéma bipolárního fosfolipidu ( podle 5 )
Struktura ABLC
Fosfolipidy buněčných membrán, dispergované ve vysoké koncentraci ve vodě, spontánně vytváří mikroskopické vezikuly, liposomy. Molekuly fosfolipidů, složené z přední hydrofilní části a hydrofóbního konce, tvoří dvouvrstevnou membránu liposomu, ve které je hydrofilní část orientována zevně a chrání jako štít dovnitř orientovanou hydrofóbní část molekuly. Jak je patrné z obr. 2 je možné využít liposomů k transportu jak hydrofilních, tak hydrofóbních látek ( 17, 30 )ABLC je tvořen komplexem amfotericinu B s fosfolipidovým nosičem v molárním poměru 1 : 1. Nosič je složen ze dvou fosfolipidů - L - a -dimyristoylfosfatidylcholinu ( DMPC ) a L - a - dimyristoylfosfatidylglycerolu ( DMPG ) v molárním poměru DMPC : DMPG 7 : 3. Se zvyšující se molární koncentrací AmB ( 25 % a zejména 50 % ) v komplexu s fosfolipidem dochází k fragmentaci membrán liposomu, ke ztrátě původní ( kuličkové ) formy molekuly a k vytvoření nové, stabilní struktury tvaru pentlí ( obr. 3, 4 ).
Obr. 3. (podle 22) - Předpokládaná struktura ABLC: AmB a fosfolipidy jsou spojeny v jednotný komplex vytvářející cylindrickou strukturu. Hydrofóbní část AmB je spojena s hydrouhličitými řetězci fosfolipidové složky a polární, hydrofilní hydroxylové skupiny AmB jsou orientovány do středu, vytvářející centrální póry analogicky představě vazby AmB na ergosterol membrán ( a ). Jednotlivé cylindry amofotericin-lipidových párů mají dva polární konce a vzájemně opačnou orientací jsou tak vázány těsně vedle sebe ( b ). Tak jsou pospojovány jednotlivé cylindry v celý komplex - ABLC ( c )
Molární poměr AmB k fosfolipidovému vehikulu ( 50 % : 50 % ) je zásadní pro strukturu molekuly ABLC a pro stupeň snížení toxicity ( 21, 22 ). Z toho vyplývá, že ABLC není liposomální forma AmB ( fyzicky netvoří liposomy ), i když princip navázání AmB do fosfolipidové molekuly zůstává stejný jako u pravé liposomální formy AmB ( tab.1 ).
Tab. 1 Farmakokinetické údaje ABLC a konvenčního AmB ( C - AmB ) u zdravých dobrovolníků ( N = 16 ) ( Podle 11 )
Lék
dávka (mg/kg)
Cmax (ng/ml)
AUC(0-24h) (ng/ml.h)
t1/2 (h)
CL (l/h/kg)
Vdss (l/kg)
ABLC
0,10
116
1450
18,8
0,09
1,71
0,25
214
1702
26,9
0,07
2,58
0,50
272
2758
45,0
0,08
3,93
C-AmB
0,1
551
3907
30,8
0,01
0,50
0,25
984
8671
50,0
0,01
0,74
Cmax = maximální koncentrace v séru; AUC(0-24h) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase od 0 do 24 hodin po podání léčiva; t1/2 = biologický poločas eliminace;
CL = celková clearance; Vdss = rovnovážný distribuční objem za ustáleného stavu
Mechanismus účinku ABLC
Mechanismus účinku AmB v komplexu s fosfolipidy se proti C - AmB nemění ( 16 ). Spočívá ve vazbě na ergosterol membrány mikroskopických hub a disrupcí membrány dojde postupně k úniku iontů ( zejména K+, ale i Mg2+, Ca2+, Na+, PO43- ), později aminokyselin, nízkomolekulárních peptidů a derivátů nukleových kyselin z buňky a buňka hyne ( "sterolová hypotéza" ), Účinek AmB je většinou fungistatický, i když při dostatečné koncentraci ( in vitro ) působí u citlivých hub fungicidně.Vazba AmB na cholesterol membrán savčích buněk je podkladem
( nefro )toxicity, v buňkách renálních tubulů ( 38 ) probíhají podobné změny jako v membráně hub - terapeutický index C - AmB je relativně nízký ( <10 ) ( 11 ).
Antimykotické spektrum
Antimykotické spektrum ABLC se proti C - AmB nemění. Zahrnuje aspergily, kandidy, kryptokoky, zygomycety, Coccidioides, Cryptococcus neoformans a další, včetně některých protozoí ( Leishmania ). MIC AmB u kandid se pohybuje v širším rozmezí, podle jednotlivých druhů. MIC pro Candida. albicans a C. glabrata je mezi 0,1 - 1,9 mg/l. Většina kmenů C. tropicalis je in vitro na AmB citlivá, některé kmeny však až při MIC 2 -25 mg/l. Při srovnání C - AmB s ABLC a AmBisome byly MIC u C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis a C. glabrata 0,1 - 0,78, 0,2 - 0,78, resp. 0,2 - 6,25 mg/l. U C. krusei byla MIC těchto antimykotik 0,78 - 1,56, 3,13 - 6,25 resp. vyšší než 50 mg/l. Některé kmeny Pseudallescheria boydii jsou in vitro inhibovány při MIC AmB 0,5 mg/l a nižší, většina kmenů je však rezistentních. Fusaria jsou na AmB obvykle rezistentníMinimální inhibiční koncentrace ( MIC ) konvenčního AmB v plazmě pro většinu patogenních hub je v rozmezí 0,2 - 0,5 mg/l, fungicidní koncentrace in vitro je však vyšší a pohybuje se kolem 3 mg/l ( 31, 37 ). V tkáních však většinou není ani při maximálním dávkování konvenčního AmB fungicidních koncentrací dosaženo ( 7, 8 ), proto vzrůstá význam AmB vázaného na lipidy s možností podat vyšší dávky, a tak zajistit vyšší tkáňové koncentrace.
Podstata snížené toxicity ABLC
Soudí se, že komplex s lipidy stabilizuje AmB ve vazbě na tukový nosič, a tak eliminuje interakci AmB s buněčnými membránami, jako hlavní předpoklad antifungálního ( ergosterol ), ale i toxického ( cholesterol ) účinku ( 32 ). AmB je pak z vazby ABLC uvolněn do volné aktivní formy v místě mykotické infekce účinkem fosfolipáz produkovaných samotnými mikroskopickými houbami, nebo aktivovanými buňkami hostitele, mezi něž patří např. fagocytující buňky, buňky hladkého svalu cévní stěny nebo endotelu kapilár( 35 ). Navíc velikost molekuly ABLC ( viz tab.1 ) zajišťuje rychlé vychytávání v tkáních RES, kde ABLC dosahuje nejvyšších koncentrací ( játra, slezina, plíce, lymfatické uzliny, v menší míře i kostní dřeň ), nebo v místech, kde došlo k disrupci endoteliální výstelky kapilár, např. v místě invaze fungální infekce nebo zánětu. Endocytóza ABLC cirkulujícími fagocyty ( granulocyty, monocyty ), s nimiž se jako s nosičem dostávají ve vysoké koncentraci do místa infekce nebo zánětu, je dalším kofaktorem zvýšeného terapeutického indexu ( 32 ).
Je známo, že v AmB indukuje v monocytech a makrofázích periferní krve tvorbu některých cytokinů ( 3, 6, 12 ), které jsou odpovědny za vznik febrilního stavu a třesavky - projevy akutní toxicity časově vázané na infuzi konvenčního AmB ( C - AMB ) ( 13, 19 ). Při srovnání tří forem AmB ( C -AmB, AmBisome, ABLC ) a intenzity indukce tvorby IL - 1, PGE2 a TNF in vitro byl C - AmB nejsilnějším induktorem ( 3, 11 ), i když metaanalýza výskytu akutní toxicity z letech 1965 - 1997 ukázala, že prevalence těchto projevů je u ABLC obdobná výskytu u C - AmB ( 32 ). Ve srovnání lipidových forem je nejvyšší výskyt akutních nežádoucích příznaků u AmB vázaného v koloidní disperzi ( ABCD ) ( 27 ).
Farmakokinetické vlastnosti ABLC
Velké molekuly ABLC se rychle vychytávají v RES, včetně cirkulujících fagocytujících buněk, proto jsou vrcholové plazmatické koncentrace ( Cmax ) nižší než konvenčního ( C - AmB ), stejně jako hodnoty AUC ( plochy pod křivkou plazmatické koncentrace ), naopak je vyšší distribuční objem ( Vd ) a při pomalém uvolňováním AmB z tkání je prodloužen eliminační poločas( t 1/2 ) ( 11 ) ( tab. 1, 2 ).
Tab. 2 Farmakokinetické údaje ABLC a konvenčního AmB ( C - AmB ) při standardním dávkování (upraveno podle 1)
Farmakokinetické
parametryABLC
5 mg/kg/d x 5-7 dní
průměr ± SD C- AmB
0,6 mg/kg/d x 42 dní
průměr ± SD
Cmax [mg/ml]
1,7 ± 0,8 (n=10)
1,1 ± 0,2 (n=5)
CEND [mg/ml]
0,6 ± 0,3 (n=10)
0,4 ±0,2 (n=5)
AUC(0-24h) [mg/ml.h]
14 ± 7 (n=14)
17,1 ± 5 (n=5)
CL [ml/h/kg]
436 ± 188,5 (n=14)
38 ± 15 (n=5)
Vd [l/kg]
131 ± 57,7 (n=8)
5 ± 2,8 (n=5)
t1/2 [h]
173,4 ± 78 (n=8)
91,1 ± 40,9 (n=5)
Ae24 [%]
0,9 ± 0,4 (n=8)
9,6 ± 2,5 (n=8)
CEND: koncentrace v plazmě na konci léčby; Vd = distribuční objem; Ae24 : % léčiva vyloučené do moči 24 hodin po poslední dávce
Farmakokinetika není v rozmezí dávek 0,6 - 5,0 mg/kg/den lineární, plazmatické koncentrace nevzrůstají proporcionálně k podané dávce ( rychlý únik do tkání ), koncentrace v ledvině jsou relativně ještě nižší, ale naopak výrazně se zvyšují v játrech, ve slezině a zejména v plicích ( tab. 3 ). S vysokou koncentrací v plicích nejspíše souvisí zjištění, že ABLC zvyšuje ( u králíků ) významně aktivitu plicních alveolárních makrofágů v ingesci aspergilových konidií ( 33 ).
Tab.3 - Tkáňové koncentrace ABLC po 3 dávkách 5,3 mg/kg/den ( celk. dávka 120 mg )
Orgán
Tkáňové koncentrace ABLC (mg/g tkáně)
Slezina
290
Plíce
222
Játra
196
lymfat. Uzliny
7,6
Ledviny
6,9
Srdce
5,0
Mozek
1,6
Klinické zkušenosti
Z mnoha farmakokinetických i farmakoterapeutických preklinických studií na experimentálních zvířatech vyplývá, že ve srovnání s C - AmB je ABLC nejméně stejně účinný, umožňuje vyšší dávkování s lepším léčebným efektem než C - AmB a s nižší nefrotoxicitou ( 1, 9, 11, 15, 23, 25, 26 ).
Z preklinických studií lze formulovat několik závěrů:
1/ Při stejných miligramových dávkách ( dávkově ekvivalentní ) obou léků [mg/kg] byla účinnost ABLC nižší, než C - AmB
2/ Ekvipotentní ( stejně účinné ) dávky ABLC byly vyšší než dávky C - AmB
3/ Se vzrůstající dávkou ABLC vzrůstá i léčebná odpověď
4/ Při ekvivalentním dávkování obou léků [mg/kg] byla nefrotoxicita ABLC významně nižší než C - AmB ( 8 - 10x )
5/ Při ekvipotentním dávkování byla nefrotoxicita ABLC stále nižší než C -AmB.
6/ ABLC má s C -AmB ekvivalentní a lepší ( 2 - 4x ) účinek a vykazuje nižší nefrotoxicitu
7/ LD50 ABLC je u experimentálních zvířat více než 10x vyšší než pro C -AmB
8/ ABLC je účinný i inunokompromitovaných zvířat
9/ U těžkých infekcí lze podat vysoké dávky ABLC bez riziky toxicity, u C -AmB je nefrotoxicita limitujícím faktorem pro vyšší dávkování a tedy i účinnosti.
10/ ABLC má vyšší terapeutický index než C - AmB
Léčebné výsledky ABLC
Výsledky klinických studií fáze I - III. shrnuje tabulka 4.Tab. 4 - Shrnutí klinických studií fáze I-III : Srovnání účinnosti a toxicity ABLC (9)
| Infekce | Celková odpověď | Nefrotoxicita | ||||
| ABLC | C-AmB | p | ABLC | C-AmB | p | |
| Aspergilóza /1 | 40% | 23% | 0,002 | 26% | 56% | N |
| Kandidóza /2 | 65% | 61% | 0,642 | 28% | 48% | 0,007 |
| Kryptoková. Meningitida/3 | 50-71% | 53% | N | 18% | 40% | 0,005 |
| Kokcidioido-mykóza /4 | 67-92% | 33% | N | 17% | 83% | N |
1/ Hiemenz, 1995; 2/Anaissie,1995; 3/Sharkey,1996; 4/Dix,1966 N: neuvedeno
Do studie s aspergilózou ( 18 ) byli zařazeni nemocní ( N = 151 ) u nichž selhala léčba C - AmB v celkové kumulativní dávce nejméně 500 mg a ti, u nichž renální insuficience vylučovala další léčbu C - AmB ( cca 1/3 nemocných ). Kontrolní skupinu ( historická kontrola ) ( N = 122 ) tvořili nemocní léčení konvenčním AmB. Dávka ABLC byla 5mg/kg/den s průměrnou délkou léčby 33 dní. Výsledky prokázaly nejen vyšší procento celkové odpovědi ( tab.4 ), ale u skupiny s vyšší výchozí hodnotou kreatininu i statisticky významný pokles hodnot mezi 2. - 5. týdnem léčby. Vzestup kreatininu s výchozí normální hodnotou kreatininu byl signifikantně nižší
( 26 % vs. 56 % ) ve skupině ABLC.
Celkem 124 a 70 hodnotitelných nemocných dostávalo ABLC 5 mg/kg/den resp. C - AmB 0,6 - 1,0 mg/kg pro invazivní kandidózu ( 4 ). Klinické výsledky léčby ( tab. 4 ), i laboratorní eradikace infekce ( 88 % vs. 87 % ) byly v obou skupinách podobné, podobné bylo i procento relapsu infekce ( 60 % vs. 51 % ), podobná ( celkově nižší ) byla v obou skupinách odpověď u neutropenických nemocných ( 42 % vs. 36 % ) i incidence akutních nežádoucích účinků ( horečky : 18 % vs. 14 %, třesavka 15 % vs. 7 % ). Medián přežití ( 134 vs. 61 dní ) byl delší u ABLC skupiny ( P = 0,275 ). Významně více nemocných z C - AmB skupiny přerušilo léčbu pro známky nefrotoxicity ( 19 % vs. 8 % ).
Nemocným s AIDS s nitrolební kryptokokózou ( N = 55 ) byl podáván ABLC v dávkách 1,2 - 5,0 mg/kg/den nebo C-AmB v dávce 0,7 - 1,2 mg/kg/den ( 34 ) ( tab.4 ). Významně vyšší pokles Hb a vzestup kreatininu byl ve skupině C - AmB, jinak incidence akutních nežádoucích účinků, hypokalémie a hypomagnezémie byla podobná. Z 21 nemocných s dávkou ABLC 5 mg/kg/den ( 14 dní denně, pak 4 týdny 3x týdně ) došlo ke klinické remisi u 18 ( 86 % ) a k mykologické eradikaci u 8 ( 42 % ).
U hematologických malignit ( N = 64 ) po chemoterapii ( n = 32 ) nebo transplantaci kostní dřeně ( 23 alogenní, 9 autologní ) byl podáván ABLC v dávce 5,0 mg/kg/den ( 29 ). Hlavní indikací bylo selhání předchozí léčby. Celková klinická odpověď byla 66 %. Úspěšná byla i léčba u 5/7 nemocných s aspergilózou. Dvojnásobné hodnoty kreatininu byly v 7 případech z nichž 5 bylo léčeno dalšími nefrotoxickými léky.
Shrnutí výsledků klinických studií fáze I a II předkládá Lister ( 24 ). Uvádí výsledky 228 nemocných ( 29 % s kandidózou, 32 % s aspergilózou, 39 % ostatní ), včetně 51 dětí. Všichni dostávali ABLC v dávce 5 mg/kg/den - jako optimální dávku, která vyplynula ze závěrů studí fáze I. Celková klinická odpověď u 183 hodnotitelných nemocných byla 69 % ( 126/183 ) s mykologicky potvrzeným efektem léčby u 55 % ( 61/110 ) testovaných. U dětí byly výsledky stejně dobré a lepší. Z podrobnější analýzy studie vyplývá, že nejlepších výsledků bylo dosaženo u kandidózy ( N = 67 ) - 78% klinických a 70% laboratorních odpovědí, dobrých u aspergilózy ( N = 72 ) 60 % resp. 47 %, u kryptokózy ( N = 10 ) 60 % resp. 40 %, zygomykózy ( N = 11 ) 64 % resp. 60 % a fuzariózy ( N = 8 ) 88 % resp. 75 % odpovědí. V posledních případech byly počty nemocných pro vyjádření platných závěrů velmi nízké. U nemocných s těžkou granulocytopenií ( leu < 0,1 x109/l ) byl léčebný efekt u 58 % ( 11/19 ) a s granulocytoopenií pod 0,5 x109/l u 62 % ( 13/21 ). U celé skupiny 228 nemocných byly hodnoty kreatininu po dobu léčby v normě, statisticky významná redukce nefrotoxicity ( proti C - AmB ) byla evidentní u 61 nemocných s abnormální výchozí hodnotou kreatininu Velmi přesvědčivě tyto výsledky demonstruje graf 1. Nejčastější projevy akutní toxicity vázané na aplikaci infuze byly zimnice ( 15,8 % ), horečka ( 8,8 % ), nevolnost ( 6,6 %) a zvracení ( 3, 9 ), bolest hlavy ( 3,1 % ) a dušnost ( 2,2 % ).
Otevřená, nerandomizovaná studie ( N = 556 ) ( 36 ) potvrdila účinnost i bezpečnost ABLC u imunokompromitovaných nemocných ( 27 % hematologické malignity, 20 % transplantace kostní dřeně, 19 % transplantace orgánů, 5 % solidní nádory, 9 % AIDS, 21 % jiné). U prokázaných mykotických infekcí ( N = 291 ) byla celková klinická odpověď při dávce ABLC 5 mg/kg/den dosažena u 57 % nemocných. Z toho u aspergilózy ve 42 % ( 55/130 ) u diseminované kandidózy v 67 % ( 28/42 ), u zygomykózy v 71 % ( 17/24 ) a u 82 % ( 9/11 ) fusariózy. U 162 nemocných s vyššími hodnotami kreatininu před zahájením léčby došlo během léčby k signifikantnímu poklesu těchto hodnot. Závěr studie podporuje podání ABLC při selhání nebo intolerance ( včetně nefrotoxicity ) dosavadní antimykotické léčby.
Zkušenosti s nemocnými po transplantaci orgánů uvádí Fortun ( 10 ). V souboru 56 nemocných, léčených AmBisomem ( n = 43 ) a ABLC ( n = 13 ) bylo celkem 34 po transplantaci jater, 16 po transplantaci srdce, 2 ledvin. Rozdíly mezi oběma postupy nebyly statisticky významné - úmrtí ( AmBisome vs ABLC 40 % vs 31 % ) a vzestup kreatininu ( 28 % vs 15 % ).
Indikace
Při indikaci ABLC u imunalterovaných nemocných existuje všeobecná shoda v indikačních limitech ( 27 )1/ Prokázaná invazivní mykotická infekce
2/ Neutropenický nemocný, s předpokladem dlouhodobé neutropenie a u něhož je klinický a radiologický obraz suspektní z invazivní infekce a je léčen jinými nefrotoxickými léky
3/ Perzistující horečky, zhoršené renální funkce a/ nebo nutnost intenzivní parenterální suplementace kalia
4/ Selhání předchozí léčby amofericinem B nebo flukonazolem
5/ Intolerance konvečního amfotericinu B.
Dávkování - dospělí, děti
Obvyklé dávkování ABLC při léčbě invazivních mykotických infekcí u dospělých i dětí je 5 mg/kg/den podané v jedné denní dávce. Obvyklá délka léčby je 2 týdny, u aspergilózy až 3 týdny, u kryptokokové meningitidy HIV- pozitivních nemocných 6 týdnů, s následnou 12ti týdenní léčbou flukonazolem.U viscerální leishmaniázy, u níž selhala léčba preparáty preparáty antimonu, je dávka 1 - 3 mg/kg/den cca 5 dní.
Závěr
Abelcet se spektrem a mechanismem účinku neliší od konvenčního amfotericinu B. Jeho přínos spočívá za prvé ve velmi nízké nefrotoxicitě, což umožňuje v indikovaných případech podávat mnohem vyšší dávky, a tak dosáhnout vysokých, terapeuticky účinnějších tkáňových koncentrací. Za druhé, vazbou na lipidový nosič se proti C - AmB změnily farmakokinetické vlastnosti, ze kterých vyplývá jednak vyšší afinita vazby k membráně mikroskopických hub a jednak vysoká koncentrace v orgánech a buňkách retikuloendotelového systému, úzce spojených s lokalizací infekce. Klinické studie dokladují velmi dobré léčebné výsledky, provázené významně nižší nefrotoxicitou lepší.ABLC je tak významným obohacením léčebných možností, s relativně úzkou indikací pro zejména těžké, život ohrožující mykotické infekce u imunoalterovaných nemocných.
Literatura
1 - Abelcet, Product Monograph, 1996¸Edit: Gardiner-Caldwell Communications Ltd.2 - Adedoyin, A., Bernardo, JF., Swenson, CE., et al.: Pharmacokinetic profile of ABELCET ( amphotericin B lipid complex injection ): combined experience from phase I and phase II studies. Antimicrob Agents Chemother, 41, 1997: 2201 - 2208
3 - Arning, M., Kliche, KO., Heer-Sonderhoff, AH., Wehmeier, A.: Infusion-related toxicity of three different amphotericin B formulations and its relation to cytokine plasma levels. Mycoses, 38, 1995, 38: 459 - 465
4 - Anaissie, E.J., White, M.H., Uzun, O. et al.: Abelcet vs Amphotericin for treatment of invasive candidiasis: A prospectiver , randomized multicenter trial. ICAAC, 35th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemoth, 1995
5 - Bangham, A.D.: Liposomes: Realizing their promise Hospital Practice, 15, 1992: 27
6 - Cleary, J.D., Chapman, S.: Cytokine expression by amphotericin B ( AmB ) formulation. 33rd Interci Conf Antimicrob Agents Chermother, 1993, New Orleans, Abstrakt 700
7 - Collette, N., van der Auwera, P., Lopez, A.P. et al.: Volume concentrations and bioactivity of amphotericin B in cancer patients treated with amphotericin B-deoxycholate. Antimicrob Agents Chemother, 33, 1989: 362 - 368
8 - Collette, N., Van der Auwera, P., Meunier, F. et al.: Volume distribution and bioactivity of amphotericin B administered in liposomes to cancer patients. J. Antimicrob. Chemother., 27, 1991: 535 - 548
9 Dix, S.P., Wingard, J.R.: Amphotericin B lipid complex: Review of safety pharmacokinetics and efficacy. Drugs of today, 32, 1996, (Suppl G): 19 - 26
10 - Fortun, J., Munoz, P., Montejo, M. et al.: Efficacy and Safety of AmBisome and Abelcet in Transplant Patients: a Multicenter Study 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999: 574
11 - Fromtling, R.A.: Experimental and clinical pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex. Drugs of today, 32, 1996, Suppl G: 9 - 17
12 - Gigliotti, F., Shenep, J.L., Lott,L., Thornton, D.: Induction of Prostaglandin Synthesis as the Mechanism Responsible for the Chills and Fever Produced by Infusing Amphotericin B. J. Infect. Dis., 156, 1987: 784 - 789
13 - Goodwin, S. D., Cleary, J. D., Wallawander, C. A. et al: Pretreatment regimens for adverse events related to infusion of amphotericin B. Clin. Inf. Dis., 20, 1995: 755 - 761
14 - Groll, A.H., Müller, F.C.C., Piscitelli, S.C., Walsh, T.: Lipid formulations of amphotericin B: Clinical perspectives for the management of invasive fungal infections in children with cancer. Klin. Pädiatr, 210, 1998: 264 - 273
15 - Groll, A.H., Mickiene, D., Piscitelli, S.C., Walsh, TJ.: Distribution of lipid formulations of amphotericin B into bone marrow and fat Volume in rabbits. Antimicrob. Agents Chemother., 44, 2000: 408 - 410
16 - Haber, J.:Amfotericin B. Lékový profil, Remedia, 5,1994: 274 - 284
17 - Hiemenz, J.W., Walsh, T.J.: Lipid Formulations of Amphotericin B: Recent Progress and Future Directions. CID, 22, 1996, ( Suppl 2 ): 133 - 144
18 - Hiemenz, L.W., Lister, J., Anaissie, E.J.: Emergency - use amphotericin B lipid complex ( ABLC ) in the treatment of patients with aspergillosis: Historical control comparison with amphotericin B. Blood, 86, 1995, Abstrakt 3386
19 - Chia, J.K.S., McManus, E.J.: In Vitro Tumor Necrosis Factor Induction Assay for Analysis of Febrile Toxicity Associated with Amphotericin B Preparations. Antimicrob. Agents Chemother., 34, 1990: 906 - 908
20 - Janknegt, R., De Marie, S., Bakker - Woundenberg, A.J.M. et al.: Liposomal and lipid formulations of amphotericin B. Clinical Pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet., 23, 1992: 279 - 291
21 - Janoff, A.S., Boni, L.T., Popescu, M.C. et al.: Unusual lipid structures selectively reduce the toxicity of amphotericin B. Proc. Nacl. Acad. Sci. USA, Medical Sciences, 85, 1988: 6122 - 6126
22 - Janoff, A.S., Perkins,W.R., Saletan, S.L., Swenson,C.E.: Amphotericin B lipid complex ( ABLC ): A molecular rationale for the attenuation of amphotericin B related toxicities. J. Lipos. Res., 3, 1993: 451 - 471
23 - Karyotakis, N.C., Anaissie, E.J.: Amphotericin B lipid complex: Recent progress. Drugs of today, 32, 1996, (Suppl G): 33 - 42
24 - Lister, J.: Amphotericin B lipid complex ( ABLC ) in the treatment of invasive mycoses: The North American experience. Eur. J. Haematol., 56, 1996, ( Suplement ): 18 - 23
25 - Lopez - Berestein, G., Hopfer, R.L., Mehta, R. et al.: Liposome -encapsulated amphotericin B for treatment of disseminated candidiasis in neutropenic mice. J. Inf. Dis., 150, 1984: 278 - 283
26 - de Marie, S., Janknegt, R., Bakker - Woudenberg, I.A.J.M.: Clinical use of liposomal and lipid-complexed amphotericin B. JAC, 33, 1994: 907 - 916
27 - de Marie, S.: Liposomal and lipid-based formulations of amphotericin B. Leukemia 10, 1996,Suppl. 2: 93 - 96
28 - Mehta, J., Chu, P., Powles, R., Kelsey, S.: Amphotericin B lipid complex for the treatment of presumed or confirmed fungal infections in immunocompromised patients with hematological malignancies. Drugs of today, 32, 1996, ( Suppl. G ): 27 - 32
29 - Mehta, J. Kelsey, S., Chu, M et al.: Amphotericin B lipid complex ( ABLC ) for the treatment fo confirmed or presumed fungal infections in immunocompromised patients with hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant, 20, 1997: 39 - 43
30 - Mehta, J.: Do variations in molecular structure affect the clinical efficacy and safety of lipid - based amphotericin B preparations? Leukemia Research, 21, 1997: 183 - 188
31 - Polak - Wyss, A.: Antifungal Drug Therapy of Opportunistic Fungal Infection. Editiones "Roche", F. Hoffmann - La Roche Ltd, Basel, Switzerland 53, 1991
32 - Rapp, R.P., Gubbins, P.O., Evans, M.E.: Amphotericin B lipid complex. Ann. Pharmacother., 31, 1997: 1174 - 1186
33 - Roilides, E., Lyman, Ca, Sein, T., Petraitis, V., Walsh, T.: Amhotericin B Lipid Complex ( ABLC ) Synergizes with Pulmonary Alveolar Macrophages to destroy Conidia of Aspergillus fumigatus. 9th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999: 555
34 - Sharkey, P.K., Graybill, J.R., Johnson, E.S. et al.: Amphotericin B lipid complex compared with amphotericin B in the treatment of cryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin. Inf. Dis., 22, 1996: 315 - 321
35 - Swenson, C.E., Janoff, A.S.: Preclinical studies with amphotericin B lipid complex. Drugs of today, 32, 1996, Suppl. G: 1 - 7
36 - Walsh, T., Hiemenz, J.W., Seibel, N.L. et al.: Amphotericin B l ipid complexfor invasive fungal infections: Analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin. Inf. Dis., 26, 1988: 1383 - 1396
37 - Wegmann, T.: Medical Mycology - A Practical Guide 1988 Editiones "Roche", Basel Hoffmann - La Roche AG Grenzach - Wyhlen
38 - Zager, R.A., Bredl, C.R., Schimpf, B.A.: Direct amphotericin B - mediated tubular toxicity: Assessments of selected cytoprotective agents. Kidney International, 41, 1991: 1588 - 1594.
Adresa pro korespondenci:
MUDr. Jan Haber
I. interní klinika VFN, 1. LF UK Praha
U nemocnice 2
120 00 Praha 2