ročník 11,2003 č.3
Klinika

Diagnostika abúzu alkoholu u nemocných s podezřením na alkoholovou závislost

Wohl Pavel, Wohl Petr*, Trunečka P., Špičák J.

Klinika hepatogastroenterologie
Přednosta : Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.
*Centrum diabetologie
Přednosta: Prof. MUDr. Tereza Pelikánová, DrSc.
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
Ředitel: MUDr. Karel Filip, CSc.

Souhrn

Diagnostika abusu alkoholu a etylizmu je komplexní a spočívá v dobré mezioborové spolupráci. Diagnostika alkoholové závislosti leží v rukou psychiatra. V ambulanci internisty se běžně daří při prvním kontaktu diagnostikovat asi 50 % nemocných s abúzem alkoholu, mírné formy však dlouho zůstávají skryté (8).
Požívání alkoholu má významné důsledky sociální, etické, ekonomické a forenzní. Pěti a desítileté přežívání nemocných s etylickou jaterní cirhózou s přetrvávajícím abúzem alkoholu činí 23 % a 7 % resp. (8). Celosvětově, a především v západním světě, je abúzus alkoholu zatížen významným ekonomickým hlediskem. Ve Spojených státech bylo investováno kolem 2,5 miliardy dolarů na alkoholické jaterní onemocnění, z toho na etylickou jaterní cirhózu 1,5 miliardy dolarů (8). V neposlední řadě je patrný nárůst počtu nemocných s etylickou jaterní cirhózou indikovaných k transplantaci jater. V roce 1990 bylo v Evropském registru transplantací jater indikováno pro tuto diagnózu 25 % nemocných, v roce 1996 již 40 % (7). Doložená abstinence je při tom jednou ze základních podmínek k zařazení na čekací listinu. Zpřesnění laboratorní diagnostiky přetrvávajícího abúzu tak nabývá na významu.
V současnosti je laboratorní diagnostika abusu alkoholu založena na zjištění alkoholu a jeho metabolitů v krvi, tělních tekutinách a ve vydechovaném vzduchu a dalších biochemických a hematologických stanoveních. Cílem tohoto sdělení je poukázat na nutnost komplexního přístup při diagnostice abusu alkoholu.
Klíčová slova: abúzus alkoholu - diagnostika

Somatické zdraví může být narušeno nejen u osob na a alkoholu závislých, ale i nadměrných pijáků. Existuje i nejvyšší "přípustná" denní dávka alkoholu, která je definována jako jedna, maximálně dvě " alkoholové jednotky". Jedna alkoholová jednotka je přibližně jedna sklenice piva či vína nebo odlivka tvrdého alkoholu obsahující kolem 20 g čistého alkoholu (8).
Používání pojmů konzumace alkoholu, alkoholové závislosti, abúzu alkoholu (škodlivého požívání) není stále jednoznačně definováno. Pojem abúzus alkoholu se v současné 10. revizi Mezinárodní klasifikací nemocí (MKN) neužívá (i když jej pro jednoduchost v každodenní praxi užíváme i nadále) a byl nahrazen pojmem "škodlivé požívání" (18). I pojem nadměrný konzum alkoholu není diagnostikou kategorií MKN, i když se běžně používá (18).
Abúzus alkoholu (škodlivé požívání) definujeme jako nadměrnou konzumaci alkoholu spojenou s nežádoucími medicínskými a společenskými problémy. Nejedná se o alkoholovou závislost. Tu definujeme jako stav, kdy je v popředí především psychologicko-psychiatrická problematika. Přesné stanovení alkoholické závislosti náleží psychologii a psychiatrii. Bližší terminologie alkoholizmu je uvedena v doporučení Americké psychiatrické společnosti (17) a Světové zdravotnické organizace (18). Charakteristika alkoholizmu je uvedena v tabulce 1 (19).

Tolerance (ang. Tolerance)
Fyzická závislost (Physical Dependence)
Ztráta kontroly (impaired Control)
Touha "Žádostivost" (Caving)
Tab. č.1 - Charakteristika alkoholizmu (19)

Metabolizmus alkoholu

Etanol (CH3CH2OH) je čirá tekutina, získává se kvašením cukrů účinkem kvasinek. Obsah alkoholu kolísá podle druhu alkoholického nápoje. Pivo má 2,8-4,7 %, vína kolem 12 %, destiláty nejčastěji 30-40 % (1). Po požití se alkohol rychle vstřebává. Resorpce závisí na koncentraci, obsahu žaludku a jiných faktorech (CO2, tučná strava).
Hladinu alkoholu v krvi můžeme odhadnout podle vzorce: promile alkoholu v krvi = požitý alkohol (g) / tělesná hmotnost (kg) x 0,68 u muže, 0,55 u ženy.
Biotransformace probíhá rychlostí 0,1 g čistého alkoholu na kg hmotnosti a hodinu, průměrně 7-7,5 g/hod (1). K degradaci alkoholu slouží tři základní metabolické cesty. 1. alkoholdehydrogenáza měnící alkohol na acetaldehyd; 2. mikrozomální etanol oxidující systém (MEOS); 3. jaterní kataláza (1). V eliminaci alkoholu hrají roli také jiné metabolické cesty (ledviny, plíce) (8).
Při chronickém abúzu alkoholu dochází v organizmu k celé řadě metabolických změn, hyperlipidemii, hyperurikemii, vzniká více pyruvátu a laktátu, klesá zásoba glykogenu, zvyšuje se množství železa (1).
Vliv etanolu na metabolizmus tuků
o zvýšená nabídka substrátu, vyšší nabídka glycerol-3-P, vyšší esterifikace mastných kyselin, snížený transport VLDL
o lipolytický účinek etanolu
o zvýšené vychytávání mastných kyselin hepatocytem
o inhibice beta-oxidace

Vliv etanolu na bílkoviny
o inhibice syntézy řady bílkovin, porušení transportu proteinů
o ovlivnění metabolizmu xenobiotik (selektivní indukce specifických typů cytochromů P 450)
o snížení retinoidů v játrech

Vliv etanolu na metabolizmus glukózy
o inhibice syntézy glukózy
o vyšší riziko hypoglykemie
o porušená glukózová tolerance a vznik diabetu mellitu

U 95-100 % nemocných s abůzem alkoholu se vyvine jaterní steatózu, 10-35 % alkoholickou hepatitidu a 8-20 % jaterní fibrózu a cirhózu (schéma č.1). Méně častý je Zjeveno syndrom. Alkohol poškozuje i celou řadu jiných orgánů (srdce, pankreas, mozek a jiné) (8).


Schéma č.1 - Alkoholická jaterní léze

Základní vyšetření

Základním vyšetřením u nemocného s podezřením na abúzus alkoholu nebo alkoholovou závislost je podrobná anamnéza zaměřená na konzumaci alkoholu, sociální a rodinné zázemí. Nezbytné jsou kontakty s rodinou a ošetřujícími lékaři. Fyzikální vyšetření může odhalit již velmi pokročilá stadia jaterní cirhózy.
Psychologicko-psychiatrické vyšetření je nezbytnou součástí diagnostického algoritmu, neboť nemocní často abúzus popírají. V praxi se běžně používají kromě standardních metod i formy testové. Příkladem může být "CAGE" test, kdy dvě kladné odpovědi svědčí na přítomnost alkoholové závislosti. Dalším je "Michigan Alcoholism Screening Test (MAST)", kde je základem bodovací systém (8). Test AUDIT (Alcohol Use Disorder Identification Test) je určen k identifikaci nikoliv závislosti, ale k problémovému, nadměrnému konzumu alkoholu (20).
V posledních desetiletích jsou stále častěji používány také laboratorní metody. Pro akutní abúzus je standardní metodou stanovení alkoholu v krvi, tělních tekutinách a ve vydechovaném vzduchu. V ranním odběru na stanovení alkoholu v krvi lze nalézt zvýšení u 10-33 % chronických alkoholiků (1).
Celková aspartátaminotransferáza (AST) se skládá ze dvou izoenzymů, jeden izoenzym je solubilní cytosolový tvořící 20 % a druhý mitochondriální tvořící 80 % celkové jaterní aktivity AST. Zvýšení mitochondriální frakce je pozorováno u nemocných s etylickým postižením jater, ale i bez něj. Nadějným se jeví stanovení poměru mitochondriální a celkové AST (9). Běžně používaný je poměr enzymatické aktivity AST:ALT (alaninaminotransferáza), který je obvykle větší než 2 (1,9). Senzitivita nálezu zvýšené aktivity AST činí 50 % a specificita 82 % při konzumaci alkoholu více než 50 g etanolu denně (9).
Gama-glutamyltransferáza (GMT) je membránově uložený enzym lokalizovaný na sinusoidální membráně hepatocytu (9). Všeobecně je uznáván jako spolehlivý marker abúzu alkoholu. GMT je vhodnější pro zjištění dlouhodobého abusu alkoholu. Aktivita se zvyšuje působením etanolu, který indukuje tvorbu jaterní GMT. Normální hodnota aktivity GMT nevylučuje chronický abúzu (4). Zvýšení aktivity GMT je častěji pozorováno u mužů a obvykle činí 2násobek a více nad horní fyziologickou normu. Při abstinenci dochází k poklesu aktivity o 50 % za 2 týdny, o 100 % za 5 týdnů (10). Nejvyšší aktivita GMT se pozoruje u alkoholické hepatitidy (1). Specificita a senzitivita GMT pro diagnostiku abúzu alkoholu je uvedena v tabulce 2.

GMT abúzus alkoholu alkoholová závislost
Senzitivita 20-50% 60-90%
Specificita 56-100% 55-100%
Tab. č.2 - Specificita a senzitivita GMT

Kromě abúzu alkoholu je zvýšení aktivity GMT možné u nealkoholických jaterních onemocnění, obezity, hyperlipidémie, srdečního selhání nebo je způsobeno užitím některých léků. Zvýšení GMT je běžné u syndromu cholestázy.
Střední objem erytrocytu (MCV) je rovněž velmi užitečný marker, především dlouhodobého abúzu alkoholu. Zvýšení se pozoruje po 6 týdnech abúzu a při abstinenci je pokles patrný po 2 až 3 měsích. Zvýšení nastává u 34-89 % nemocných. Zvýšení MCV je zavislé na dávce přijatého alkoholu (10 g etanolu denně odpovídá zvýšení o 1,7 fl MCV) (10). Hodnota MCV se také zvyšuje i u jiných chorobných stavů např. deficitu vitaminu B 12 a kyseliny listové, hypotyreózy, retikulocytózy, při užívání antiepileptik či u kuřáků.
U alkoholiků je příznačná porucha metabolizmu lipidů. K zvýšení triacylglycerolů (TAG) dochází po týdnu excesivního pití, k normalizaci pak za 2 týdny abstinence. Zvýšení je přítomno asi u 40 % alkoholiků (10). Také je zvýšen cholesterol a jeho forma HDL (1).
Kyselina močová (KM) je nespecifický marker abúzu, zvýšení je přítomno u 25-40 % alkoholiků (10).
U chronických alkoholiků bývá zvýšen i imunoglobulin A ( IgA) a to většinou na dvojnásobek fyziologické hodnoty. Často přetrvává i měsíce při přerušení abúzu (1).

Histologické vyšetření

Charakteristickým nálezem je jaterní steatóza a přítomnost megamitochondrií. Jaterní steatóza je lokalizována především centrolobulárně a perivenulárně. U akutní alkoholické hepatitidy nalézáme balonovou degeneraci, nekrózy hepatocytů, zánětlivé změny s infiltrací polymorfonuleárů, pericelulární a perivenulární fibrózu a Malloryho hyalin. Etylická jaterní cirhóza bývá obvykle mikronodulární, může být i smíšená s makronodulární. Často je přítomna i steatóza v terénu jaterní cirhózy (8, 1). Tabulka 3 ukazuje charakterické histologické změny u alkoholického jaterního onemocnění.

Histologické změny Jaterní steatóza Alkoholická hepatitida Jaterní cirhóza
Balon. degenerace hepatocytů 73% 97% 76%
Malloryho hyalin 0% 76% 19%
Megamitochondrie 95% 32% 8%
Fibróza 31% 54% 100%
Tab. č.3 - Charakteristické histologické změny u alkoholického jaterního onemocnění (8)

Novější markery

Karbohydrát - deficientní transferin (CDT) je sérový transferin s dvěma polysacharidovými řetezci kyseliny sialové. Podle stupně sializace A-terminálních oligosacharidových řetezců transferinu rozeznáváme různé izoformy transferinu, za CDT považujeme ty formy transferinu, které obsahují jednu (monosial-), dvě ( disialo-) nebo žádnou (asialo -) kyselinu sialovou (14). Zvyšuje se nejméně po 10denním abúzu 50-80 g etanolu a jeho hladina je stálá asi 2-4 týdny. Normální hodnota je v procentu CDT v rozmezí 0-5, pro abúzus svědčí 6 a více procent. Procento CDT nekoreluje s aktivitou GMT a stanovení je vhodné v kombinaci s GMT. Senzitivita je více než 83 % u alkoholických hepatopatií a více než 49 % alkoholiků bez jaterního onemocnění(14). Hodnota CDT je závislá na množství železa v organizmu, při nízké hodnotě železa stoupá hodnota CDT. Při sledování nemocných s hereditární hemochromatótou bez abúzu alkoholu byla zjištěna statisticky významně nižší hodnota CDT oproti zdravým dobrovolníkům, u etyliků s vyšším množstvím železa byla hodnota CDT rovněž signifikatně nižší. Proto při posouzení hodnoty CDT je nutné posoudit stav metabolizmu železa (2). CDT je vhodný marker pro diagnózu akutního i chronického abúzu alkoholu (2, 8, 14). Jiní autoři jej však doporučují spíše pro diagnostiku recentního příjmu alkoholu (10, 11). Falešně pozitivní výsledky se uvádí u jaterních cirhóz virové etiologie (až ve 40 %), primární biliární cirhózy (46 %), někdy u hepatocelulárního karcinomu, u syndromu CDG (vzácná choroba s deficitem karbohydrátového glykoproteinu u vzácných genetických D-variant transferinu (14).
Etylglukorunid (Etc) je přímý metabolit etanolu, který je stanovován v tělesných tekutinách a ve vlasech. Je rozpustný ve vodě a vzniká konjugací alkoholu a jeho metabolitů s kyselinou glukuronovou. Detekovatelný je i po kompletní eliminaci etanolu a je vhodný pro zjištění časného relapsu abúzu alkoholu. Řadí se mezi krátkodobé i dlouhodobé markery abúzu alkoholu. (15).
Beta-hexosaminidáza (HEX) je lysozomální glykosidáza (N-acetyl-beta-D-glykosaminidáza). Lze ji stanovit v krvi a v moči. Je další vhodnou metodou pro průkaz recentního abúzu alkoholu. Senzitivita a specificita je 85 %, resp. 97 %. Sérová aktivita HEX je vhodnější pro diagnostiku než AST, ALT, GMT a močová aktivita HEX (5).
Hemoglobin-acetaldehyd (HBA1-Ac) je obdobou glykovaného hemoglobinu a je vhodný pro určení dlouhodobého abúzu alkoholu. V souboru 182 nemocných byla zjištěna statistická významná koncentrace HBA1-Ac u nemocných s vyšší konzumací alkoholu (více jak 40 g etanolu denně) oproti nižšímu příjmu etanolu (po 40 g etanolu denně) a hodnotě HBA1-Ac (12). Senzitivita a specificita je 67 %, resp. 77 % (3).
Močový poměr 5-hydroxytryptofolu (5-HTOL) a 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) je vhodný pro průkaz recentního abúzu alkoholu. V práci Spiese a kol. byl sledován tento poměr u nemocných v předoperačním a pooperačním období s posouzením rizika pooperačních komplikací (13). Sledováno bylo 22 chronických alkoholiků a 20 nealkoholiků. Močový poměr 5-HTOL/ 5-HIAA byl vyšší u nemocných s vyšším výskytem pooperačních komplikací (pneumonie, sepse, mortalita). V jejich souboru zemřelo ze skupiny alkoholiků 5 nemocných, v druhé skupině žádný nemocný nezemřel. Rovněž byl pozorován častější výskyt komplikací, jako pneumonie, sepse a delší doba na umělé plicní ventilaci. Metoda je vhodná spolu s CDT pro nemocné s vysokým stupněm alkoholové závislosti (13).
V současné době je CDT považován za marker alkoholové závislosti s nejvyšší diagnostickou validitou (tab. 4). Vhodná je kombinace s GMT. Diagnostická senzitivita této kombinace se pohybuje u celé populace kolem 60-70 %, specificita 80-100 % (14, 16). Uvádí se, že nejvyšší senzitivitu a specificitu má trojkombinace CDT, GMT a MCV (6, 12, 14). V tabulce 5 jsou ukázány časové intervaly od počátku abúzu do zjištění laboratorní odchylky resp. normalizaci laboratorních markerů abúzu alkoholu.

  Abúzus alkoholu alkoholická závislost
senzitivita specificita senzitivita specificita
AST 10-30 větší 90 33-50 více 90
ALT 10-20 80 20-50 80
GMT 20-50 55-100 60-90 55-100
MCV 20-30 64-100 40-50 64-100
CDT 26-62 větší 90 65-95 více 90
aldehydy 55 75-95 40-97 75-99
Tab. č.4 - Screening abúzu alkoholu

Marker zvýšení po abúzu normalizace při abstinenci
GMT 5 týdnů 5 týdnů
CDT 2 týdny 2-3 týdny
MCV 6 týdnů 2-3 měsíce
4 TAG 1 týden 2 týdny
kys. močová nepec. 1 týden až 1 měsíc
Tab. č.5 - Časové intervaly laboratorních markerů při chronickém abúzu a v období abstinence

Závěr

Diagnostika abúzu alkoholu a etylizmu je komplexní a spočívá v dobré mezioborové spolupráci. Základem je klinické, psychologicko-psychiatrické vyšetření. Stanovení laboratorních markerů abúzu alkoholu a histologické vyšetření mají doplňující význam. V současnosti neexistuje jednoznačný marker abúzu alkoholu. Vhodnou kombinací se jeví stanovení karbohydrát-deficientního transferinu, gamma-glutamyl transferázy a střední objem erytrocytu.

Literatura

  1. Brodanová M (1997): Hepatologie v praxi, Galén, Praha:213-228
  2. De Feo TM, Fargion S, Duca L et al. (1999): Carbohydrat-deficient transferin, a sensitive marker of chronic alcohol abuse is highly influenced by body iron. Hepatology 3:658-663
  3. Hazellet SE, Liebelt RA, Brown WJ et al. (1998): Evaluation of acetaldehyd-modified hemoglobin and other markers of heavy alcohol use: effect of gender and hemoin concentration. Alcoholism Clin Exp Research 22:1813-1819
  4. Hillman A, Sykes RA, McConnel AA (1998): Limitations in use gamma-glutamyl transferase estimations in alcohol dependens subjects. Alcohol &Alcoholism 33:626-630
  5. Karkkain P, Jokelainen K, Roine R et al. (1990): The effects moderate drinking and abstinence on serum and urinary beta-hexosaminidase levels. Drug Alc Depend 25:35-38
  6. Kristenson J et al. (1998): Drunken driver examinations. CD-transferin is valuable marker of consumption. Lakartidningen 25:1425-1426
  7. Kumar S, Stauber RE, Gevaler JS et al. (1990): Orthotopic liver transplantation for alcoholic liver disease. Hepatology 11:159
  8. McCullough AJ (1999): Alcoholic Liver Disease. In: Schiff_s diseases of the liver. Lippincott, Philadelphia Eight Edition 941-971
  9. Musshoff F, Daldrup Th (1998): Determination of biological markers for alcohol abuse. J of Chromatography 713:245-264
  10. Rosalki SB (1999): Biochemical identifition of alcohol abuse. IJCP 53:138-139
  11. Schmitt UM, Stieber P, Jungst D et al. (1998): Carbohydrat-deficient transferin is not useful marker for detection of chronic alcohol abuse. Eur J C Invest 28:615-621
  12. Sillanaukee P (1996): Laboratory markers of alcohol abuse. Alcohol &. Alcoholism 31:613-616
  13. Spies CD, Herpell J, Beck O et al. (1997): The urinary ratio of 5-hydroxytryptophol to 5-hydroxy indol 3-acetic acid in surgical patients with chronic alcohol abuse. Alcohol 17:19-27
  14. Stejskal D (1998): Karbohydrát-deficientní transferin. Fons 5:49 -53
  15. Wurst FM, Kempter Ch, Seidel S et al (1999): Ethyl-glucorunid - A marker of alcohol consumption and a relaps marker with clinical and forensic implications. Alcohol& alcoholism 34:70-77
  16. Yeasted J et al. (1998): Female alcoholic outpatients and female college students. J.Stud. Alcohol 59:555-559
  17. American Psychiatric Association (1994): Diagnostic and statistical manual of mental disorders Ed 4, Washigton, DC, American Psychiatric Association
  18. World Health Organization (1992): The ICD-10 clasification of mental and behavioral disorders: Clinical description and diagnostic guidelines (Tenth revison). Geneva: WHO
  19. McCoulough AJ, O'Connor B (1998): Alcoholic Liver Disease: Proposed Recommedations for the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 93:2022-2036
  20. Gual A, Segura L, Contel M et al. (2002): AUDIT-3 and AUDIT-4: Effectivness of two short forms of the alcohol use disorders identification test. Alcohol & Alcoholism 37:591-596.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Wohl
Klinika hepatogastroenterologie
IKEM
Vídeňská 1958/9, 140 21, Praha 4