ročník 13,2005 č.3-4
Původní práce

Včasné štádium karcinómu pankreasu u pacienta s chronickou pankreatitídou

Novotná T, Kužela L, Pechán J.

Gastroenterologická klinika SZU, FNSP Bratislava,
pracovisko Petržalka
Přednosta: Prof. MUDr. Anton Vavrečka, CSc.
II. chirurgická klinika LFUK, FNSP Bratislava, pracovisko Petržalka
Přednosta: Prof. MUDr. Juraj Pechan, CSc.

(Předneseno na Pankreatologickém dni v Brně 2005)

Podľa údajov Národného onkologického registra je na Slovensku zhubný nádor pankreasu tretím najčastejším malígnym ochorením tráviaceho traktu. Incidencia nádoru sa od roku 1970 u oboch pohlaví takmer zdvojnásobila (1). Aj keď zaznamenávame zvyšujúci sa výskyt tohto ochorenia v mladšej populácii, stále približne 70 % karcinómov pankreasu je diagnostikovaných u pacientov medzi 60 a 80 rokom života.
75 až 90 % nádorov pankreasu tvorí duktálny adenokarcinóm, ktorý má veľmi nepriaznivú prognózu, pomer mortality k incidencii ochorenia je 0,98 (2). Celkové 5ročné prežívanie sa udáva od 0,4 do 2 % (1). Napriek nesporným pokrokom v diagnostike nádorov pankreasu 80 až 90 % karcinómov je v čase stanovenia diagnózy už neresekabilných (3). Hlavnou príčinou tohto stavu je neskoré stanovenie diagnózy, z čoho vyplýva nízka úspešnosť liečby, ktorá je aplikovaná až v pokročilých štádiách ochorenia. Ak sa podarí diagnostikovať nádor menší ako 1 cm bez súčasného postihnutia lymfatických uzlín, medián 5ročného prežitia stúpa až na 50 % (4).

Kazuistika

V našej prednáške sme chceli zreferovať prípad 51ročného pacienta, abstinenta, nefajčiara, ktorý do roku 2000 nemal závažnejšie zdravotné ťažkosti. U pacientových pokrvných príbuzných sa chronická pankreatitída ani neoplastické ochorenia nevyskytovali s výnimkou otcovej sestry, ktorá zomrela ako 82ročná na karcinóm pankreasu. Pacient bol od decembra 2000 opakovane hospitalizovaný pre ataky akútnej pankreatitídy. Vzhľadom na ultrasonografický nález mnohopočetnej cholecystolitiázy podstúpil v januári 2001 cholecystektómiu, ktorá potvrdila len solitárny konkrement. Pre pretrvávanie ťažkostí bol pacient v máji 2001 odoslaný na naše pracovisko. Realizovali sme ERCP vyšetrenie, pri ktorom sme pre suprapapilárnu stenózu ductus choledochus a stenózu ductus pancreaticus v oblasti hlavy pankreasu (nález na pankreatických vývodných cestách zodpovedal obrazu chronickej pankreatitídy III. stupňa) zaviedli duodenobiliárny (DBD) a duodenopankreatický drén (DPD) (obrázok č. 1a,b).



(pro zvětšení klikněte na obrázek)


(pro zvětšení klikněte na obrázek)
Obr. 1a - ERCP nález stenózy d. pancreaticus a d. choledochus Obr. 1b - Pretrvávanie dilatácie d. pancreaticus a d. choledochus po opakovaných výmenách DPD, DBD

Od implantácie drénov pacient nemal subjektívne ťažkosti, jeho hmotnosť sa postupne zvýšila o 12 kg (BMI 21,2). Laboratórne parametre sa pohybovali vo fyziologických hraniciach (KO, albumíny, cholesterol, glykémia, ionogram, bilirubín, AST, ALT, GMT, ALP, AMS, Ca 19-9 ). Opakovanými CT vyšetreniami a endosonografickým vyšetrením sme zistili zväčšenie hlavy pankreasu hodnotené ako nález zodpovedajúci obrazu chronickej pankreatitídy (obrázok č. 2).
Do februára 2004 sme pacientovi vymenili osemkrát DBD a sedemkrát DPD. Pacienta nebolo možné ponechať bez DBD (nedostatočný odtok kontrastnej látky z d. choledochus) ani DPD - do 14 dní po extrakcii musel byť pacient hospitalizovaný s akútnym atakom pankreatitídy - táto situácia sa dvakrát zopakovala. Preto sme odporučili chirurgickú liečbu pri diagnóze chronickej pankreatitídy s potrebou drenáže d. choledochus a d. pancreaticus. 22. 3. 2004 bola realizovaná pankreatoduodenektómia s pankreato-gastroanastomózou, choledocho-jejunoanastomózou a retrokolickou duodeno-jejunoanastomózou end to side. Operačný nález nespochybnil diagnózu chronickej pankreatitídy, pričom nález na tele a chvoste pankreasu bol popísaný ako minimálny v zmysle chronických zápalových zmien. Samotný výkon ako aj pooperačné obdobie boli bez komplikácií a pacient bol na 14. pooperačný deň v dobrom stave prepustený do ambulantnej starostlivosti. V terapii boli odporučené pankreatické enzýmy. Prekvapením bol histologický nález z resekátu pankreasu, v ktorom patológ popísal fibrózne tkanivo pankreasu s ložiskami dobre diferencovaného adenokarcinómu duktálneho typu, na viacerých miestach s minimálnou mukoprodukciou a ojedinele aj s perineurálnou propagáciou (obrázok č. 3).
Resekčné línie boli bez neoplastických zmien. Nález bol konzultovaný s profesorom Kloppelom z Kielu (uznávaným nemeckým patológom zaoberajúcim sa pankreasom), ktorý ho uzavrel ako typický duktálny adenokarcinóm pankreasu - G1 T3 N1. Po opakovaných vzájomných konzultáciach viacerých onkologických pracovísk pacient absolvoval kúru rádioterapie (od 28. 4. do 3. 8. 2004) v celkovej dávke 50 Gy s paralelnou chemoterapiou 5-fluorouracilom v jednotlivej dávke 500 mg. Kontrolnými vyšetreniami : celotelovou pozitrónovou emisnou tomografiou s 18-fluorodeoxyglukózou, CT(okt. 2004) a endosonografickým vyšetrením (apríl 2005 - neboli potvrdené známky neoplastického ochorenia, oblasť tela a chvosta pankreasu je prakticky bez patologického nálezu (obrázok č. 4).



(pro zvětšení klikněte na obrázek)


(pro zvětšení klikněte na obrázek)


(pro zvětšení klikněte na obrázek)
Obr. 2 - CT nález pred operáciou, označená dilatácia d. pancreaticus Obr. 3 - Histologický nález z resekátu pankreasu, označené sú ložiská adenokarcinómových buniek Obr. 4 - Kontrolné CT vyšetrenie po operácii, október 2004

Diskusia

Úspešná diagnostika včasných štádií karcinómu pankreasu, prípadne identifikácia prekanceróznych zmien, zlepšenie chirurgických techník v zmysle umožnenia radikálneho výkonu aj u lokálne pokročilého ochorenia ako aj účinnejšia chemoterapeutická liečba by mohli v budúcnosti zlepšiť prognózu pacientov s karcinómom pankreasu. Významné zlepšenie včasnej detekcie karcinómu pankreasu by priniesla presnejšia identifikácia populácie so zvýšeným rizikom vzniku karcinómu pankreasu, zlepšenie alebo objavenie nových neinvazívnych zobrazovacích techník schopných diagnostikovať malé nádory a získanie dostatočne senzitívnych a špecifických markerov včasného karcinómu použiteľných v širšej praxi. V súčasnosti sú zatiaľ naše možnosti včasnej diagnostiky, t.j. odhalenia nádoru v kurabilnom štádiu, stále veľmi obmedzené.
Podľa doterajších poznatkov už vieme, že pacienti s niektorými ochoreniami majú vyššie riziko vzniku karcinómu pankreasu. Sú to pacienti s chronickou nehereditárnou pankreatitídou, hereditárnou chronickou pankreatitídou, cystickou fibrózou, familiárnym výskytom karcinómu pankreasu ako aj ďalšími familiárnymi karcinómovými syndrómami (napr. atypický melanóm, Peutz-Jeghersov syndróm familiárny pľúcny a ovariálny karcinóm a ďalšie). U týchto ochorení sa podarilo identifikovať mutácie viacerých génov, ktoré zrejme súvisia so zvýšeným rizikom vzniku karcinómu pankreasu. Súvislosti medzi vznikom karcinómu pankreasu a diabetom mellitom zatiaľ presne nepoznáme. Skutočnosť, že 60 až 81% pacientov s karcinómom pankreasu má diabetes mellitus, pričom u časti z nich sa diabetes manifestoval do dvoch rokov pred stanovením diagnózy karcinómu pankreasu, sa ale nedá prehliadnuť (5). Vonkajšie vplyvy ako fajčenie, zvýšený príjem tukov a soli, v porovnaní s ostatnou populáciou, riziko vzniku karcinómu pankreasu ešte zvyšujú.
V optimálnom prípade by mali byť pacienti so zvýšeným rizikom vzniku karcinómu pankreasu dispenzarizovaní a pravidelne vyšetrovaní s cieľom včasného zistenia nádoru. Doteraz ale nie je jasné, v akom veku majú pravidelné kontroly začať a aké vyšetrenia sú najlepšie a najvýhodnejšie pre včasnú diagnostiku nádoru. Jednou z hlavných podmienok vyhovujúcej skreeningovej metódy je, okrem dostatočnej senzitivity a špecificity, jej neinvazívnosť a širšia dostupnosť. Špirálová computerová tomografia (CT) a endoskopická ultrasonografia (EUS) majú najlepšiu senzitivitu z dostupných zobrazovacích metód, problémom býva oddiferencovať zápalové tkanivo od neoplastického. Dobré výsledky pri detekcii malých nádorov sa dajú dosiahnuť duálnym špirálovým CT. Jeho senzitivita závisí od veľkosti tumoru, pri tumoroch do 15 mm je udávaná až 67 %, nad 15 mm až 100 % (6). V posledných rokoch sa stále viac dostáva do popredia diagnostika, hlavne malých nádorov, s pomocou EUS. Nevýhodou oproti CT je horšia tolerancia výkonu pacientom, výhodou možnosť realizácie tenkoihlovej biopsie, ktorá umožňuje veľmi presný odber materiálu z požadovaného miesta. Tenkoihlová biopsia pod EUS kontrolou je bezpečná a efektívna metóda dobre využiteľná v diagnostike karcinómu pankreasu. Väčšina autorov sa prikláňa k názoru využívať tenkoihlovú biopsiu pri inoperabilných karcinómoch pankreasu s ohľadom na plánovanie paliatívnej liečby. U operabilných pacientov je jej využitie spornejšie, lebo výsledok spravidla neovplyvní rozhodnutie o operácii (2). EUS je výhodnejšie ako CT pri pooperačných kontrolách, pretože zmeny tkaniva v súvislosti s operačným výkonom znižujú presnosť hodnotenia CT nálezu. V prípade nášho pacienta patológ zistil len ložiská neoplastických buniek v teréne chronickej pankreatitídy, t.j. pravdepodobnosť ich zistenia pomocou tenkoihlovej biopsie by bola zrejme veľmi malá.
Onkomarker Ca19-9 je v súvislosti s karcinómom pankreasu najviac používaným markerom. Jeho špecificita sa udáva vyše 80 %, senzitivita sa pohybuje okolo 70 %, ale u malých nádorov klesá na 25 - 40 % (7,8). Zvýšené hodnoty nie sú zriedkavé napr. u obštrukčnej cholangoitídy, po odstránení prekážky klesajú na fyziologické hodnoty. Na druhej strane máme skúsenosti, kedy ani pokročilé karcinómy pankreasu neboli sprevádzané signifikantne zvýšenými hodnotami Ca 19-9.
Vzhľadom na vysoký malígny potenciál karcinómu pankreasu je cieľom dosiahnuť tzv. "molekulárny screeningový program", ktorý by v ideálnom prípade dokázal identifikovať pre-malígne zmeny. Pozornosť je zameraná na K-ras onkogén, p-53 supresorový nádorový gén a nádorové supresorové gény CDKN 24 (MST 1) a SMAD4 (DPC4) (3). Výsledky niektorých prác sú sľubné, ale zatiaľ nie jednoznačné. Veľkým prínosom by bolo, keby táto "genetická diagnostika" umožnila v budúcnosti odlíšiť karcinom pankreasu od chronickej pankreatitídy, prípadne identifikovať karcinóm v teréne chronickej pankreatitídy.
Z uvedeného vyplýva, že dostupnými vyšetrovacími metódami sme nemali možnosť u nášho pacienta diagnostikovať karcinóm pankreasu ešte pred operáciou. Žiadne klinické príznaky ani výsledky uvedených vyšetrení nás neviedli k podozreniu na karcinóm pankreasu, pacient jednoznačne nepatril do žiadnej rizikovej skupiny - dva rizikové faktory boli diskutabilné - diagnóza chronickej pankreatitídy (zdokumentovaná 4 roky), a výskyt karcinómu pankreasu u príbuzného nie v prvostupňovom vzťahu.
Včasne diagnostikovaný karcinóm pankreasu nás postavil pred problém pooperačnej liečby. UPCM Cancer Information odporúča u karcinómu pankreasu v I. štádiu 3 možnosti liečby : -chirurgickú liečbu, -chirurgickú liečbu + chemoterapiu + rádioterapiu, -chirurgickú liečbu + chemoterapiu. Po konzultácii viacerých onkologických pracovísk pacient absolvoval po chirurgickom zákroku kombinovanú chemo-rádioterapiu. So zreteľom na fakt, že sa lokálna recidíva nádoru po kuratívnej resekcii vyskytuje skoro u 1/5 pacientov a že po kuratívnej resekcii je 5ročné prežívanie pacientov len 6 až 25 % (1), sme sa prikláňali k podaniu adjuvantnej terapie. Krátky časový interval zatiaľ neumožňuje vyhodnotiť dlhodobú efektivitu tejto liečby. Štúdia GITSG, v ktorej podávali uvedenú kombináciu chemoterapie (5-fluorouracil/ a rádioterapie), (9) preukázala štatisticky významne lepší medián prežitia liečenej skupiny oproti kontrolnej.
Ďalší problém predstavuje ponechané tkanivo pankreasu, pretože nevieme odhadnúť aké veľké riziko pre vznik karcinómu predstavuje. Pacient je dispenzarizovaný a pravidelne kontrolovaný, ale žiadne vyšetrenie nám nezaručuje odhalenie nádoru v štádiu, keď bude ešte vyliečiteľný. Na druhej strane reoperácia s totálnou pankreatektómiou je pri negatívnom náleze len ťažko obhájiteľná, nezaručí pacientovi 100% vyliečenie a navyše je spojená so vznikom diabetu mellitu s jeho následnými komplikáciami.
Na našom pracovisku máme viacročné skúsenosti s drenážnymi výkonmi u pomerne veľkého počtu pacientov s chronickou pankreatitídou (vyše 80 pacientov v priebehu 13 rokov). Stav pacientov sa v dôsledku tejto liečby preukazne zlepší a zákroky sú spojené s minimálnym počtom komplikácií. Nevýhodou je potreba pravidelnej výmeny drénov. O vhodnosti operačného riešenia pri stenóze d. choledochus nie sú už dnes významnejšie pochybnosti (súčasne poskytuje možnosť peroperačného odberu tkaniva pankreasu na histologické vyšetrenie), aj keď postupným zavedením viacerých stentov do d. choledochus je zrejme možné dosiahnuť dlhodobejšie výsledky endoskopickej liečby ako pri opakovaných výmenách jedného stentu (10). Iná je situácia pri drenáži d. pancreaticus. V indikovaných prípadoch prinesie pacientovi úľavu a môže preklenúť rôzne dlhé algické obdobie až do štádia tzv. "vyhorenia" pankreasu, kedy už bolesti nie sú v popredí pacientových ťažkostí. Prípad nášho pacienta ale ukázal, že tento postup nemusí vždy z dlhodobej perspektívy viesť k optimálnym výsledkom. Preto by sme vždy mali vziať do úvahy všetky okolnosti a podľa toho rozhodnúť o najvhodnejšej liečbe, ktorá sa môže u jednotlivých pacientov líšiť. Myslíme si, že ak pacient nemá zvýšené operačné riziko, môže chirurgická liečba, v indikovaných prípadoch, veľmi významne ovplyvniť ďalší vývoj ochorenia a do istej miery aj zmeniť osud pacienta.

Literatúra

  1. Májek J, Sepeši Ľ, Šálek T: Karcinóm pankreasu - diagnostika a liečba. Academic Eletronic Press, Bratislava 2002: 7 - 65
  2. Gold EB, Goldin SB: Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N Am, 7, 1998: 67 - 91
  3. Singh SM, Longmire WP Jr, Reber HA: Surgical palliation for pancreatic cancer. The UCLA experience. Ann Surg, 212, 1990: 132 - 9
  4. Sener SF, Fremgen A, Menek HR. et al: Pancreatic cancer: A report of treatment and survival trends for 100 313 patients diagnosed from 1985 - 1995, using the National Cancer Database. J Am Coll Surg, 189, 1999: 1 - 7
  5. Schwarts SS, Zeidler A, Moossa AR, Kuku SF, Rubenstein AH: A prospective study of glucose intolerance, insulin, C peptide, and glucagon in patients with pancreatic carcinoma. Am J Dig Dis, 23, 1978: 1107 - 1114
  6. Legman P, Vignaus O, Dousser B et al: Pancreatic tumors: comparison of dual-phase helical CT and endoscopic sonography. Am J Radiol, 170, 1998: 1315 - 1322
  7. Pleskow DK, Berger HJ, Gyves J et al: Evaluation of a serologic marker, Ca 19 - 9 in the diagnosis of pancreatic cancer. Ann Intern Med, 110, 1989: 704 - 709
  8. Safi F, Schlosser W, Falkenreck S et al: Prognostic value of CA 19-9 serum course in pancreatic cancer. Hepatogastroenterology, 45, 1998: 253 - 9
  9. Gastrointestinal Tumor Study Group: Effective Surgical Adjuvant Therapy for pancreatic cancer. Cancer 59: 2006 - 2110
  10. Catalano MF, Linder JD, George S et al: Treatment of symptomatic distal common bile duct stenosis secondary to chronic pacreatitis : comparison of single vs. multiple simultaneous stents. Gastrointest Endosc, 60, 2004: 945 - 952.

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Tatiana Novotná
Gastroenterologická klinika SZU
FNsP Bratislava, pracovisko Petržalka
Antolská 11
851 07 Bratislava
Slovenská republika