sympozium HCC - 2001

Abstrakta

	Epidemiologie hepatocelulárního karcinomu
	Biologické aspekty hepatocelulárního karcinomu a jejich terapeutické implikace
	Primární karcinom jater v dětském věku
	Možnosti nechirurgické terapie HCC
	Chirurgická léčba hepatocelulárního karcinomu - zkušenosti chirurgické kliniky v Plzni
	Hepatocelulární karcinom a jeho léčba - názor a zkušenosti klinického pracoviště
	Resekce jater pro hepatocelulární karcinom - zkušenosti chirurgické kliniky IKEM
	Hepatocelulární karcinom - indikace k transplantaci jater
	Hepatocelulární karcinom - resekce a transplantace v terapii
	Zobrazovací metody v diagnostice HCC

Epidemiologie hepatocelulárního karcinomu

Drastich, P.
Klinika hepatogastroenterologie, IKEM
Přednosta: Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Hepatocelulární karcinom (HCC) je častým maligním onemocněním vyskytujícím se především v rozvojových zemích, jeho incidence však v současnosti stoupá i ve vyspělých zemích jako je Japonsko nebo USA. Na mnoha místech světa včetně zemí Evropských je patrná snižující se role viru hepatitidy B (HBV) a narůstající vliv významu viru hepatitidy C (HCV) v patogeneze cirhózy a HCC. HCC je pátým nejčastějším maligním onemocněním na světě a v roce 1990 se vyskytlo odhadem 437 000 nových případů onemocnění, což představuje asi 5% všech maligních onemocnění lidské populace. Onemocnění se vyznačuje vysokou úmrtností i přes značné pokroky v léčbě, poměr mortalita/incidence se pohybuje kolem 1 nebo tuto hodnotu i převyšuje, což indikuje, že většina nemocných se nedožije 1 roku od stanovení diagnózy. Při detailní analýze celosvětové incidence HCC se dají zjistit významné rozdíly v geografické distribuci nemoci a v zastoupení pohlaví. Z výše uvedených 437 000 případů bylo 316 000 (7,4% všech nádorů) zjištěno u mužů a 121 000 (3,2% všech nádorů) u žen. Podle zeměpisné polohy nacházíme největší koncentraci HCC v Asii (76%), především v její jihovýchodní části. Afrika zaujímá druhé místo nejčastějšího výskytu HCC zvláště v její subsaharské části. Na druhé straně nacházíme nejnižší výskyt onemocnění v severní Evropě, v Austrálii, na Novém Zélandu a v bělošské populaci Severní a Latinské Ameriky. V USA jsou popisovány významné rozdíly výskytu HCC v různých etnických skupinách s nejnižším výskytem v bělošské populaci (3,2/100 000 obyvatel u mužů a 1,2/100 000 obyvatel u žen), poměrně vysoká je incidence u indiánů (10,6), Hawajanů (6,8), v černošské populaci (6,5) a u Hispánců (6,0). U imigrantů je vysoká incidence u pacientů přicházejících z vysoce rizikových zemí (Čína, Filipíny, Japonsko, Korea), ale v průběhu následujících 1-3 generacích je patrná signifikantní redukce onemocnění v souvislosti s vakcinací všech novorozenců HBsAg pozitivních matek.
V Japonsku je již od 70 let patrný 15-20% nárůst incidence HCC v důsledku zvyšujícího se výskytu HCV v souvislosti s masovou kampaní týkající se vakcinace proti tuberkulóze po 2. světové válce a vysokou spotřebou alkoholu. Podobně v USA stoupá incidence HCC z 1,4/100 000 obyvatel v roce 1976 na 2,4/100 000 obyvatel v letech 1990-1995, mortalita na HCC ve stejné době vzrostla o 41%. Vyšší incidence HCC s výskytem u mladších jedinců je v souladu s očekávaným efektem proběhlé epidemie HCV v 70-80 letech .Podobný nárůst četnosti onemocnění je patrný i v dalších zemích, jako je Austrálie, Izrael, Kanada, Francie, Itálie, Španělsko, Velká Británie. Takto rozvinuté země s tradičně nízkou incidencí a prevalencí HCC nyní stojí před problémem zvyšujícího se výskytu HCC. Tato skutečnost má vliv na práci hepatologických center, na transplantační program a na fungování zdravotního systému. Naopak pokles incidence HCC je zřejmý z onkologických registrů Skandinávských zemí, v Číně a v Japonské populaci žijící v USA. Česká Republika nepatří mezi země s nízkým výskytem HCC. Dle onkologického registru z roku 1997 byla incidence 8,0/100 000 obyvatel, z toho u mužů 10,6/100 000 a u žen 5,6/100 000.
Ve většině vyspělých zemí je výskyt HCC nízký u jedinců mladších 40 let s progresivním nárůstem s přibývajícím věkem. Průměrný věk nemocných s HCC v důsledku HBV je 55 let, průměrný věk nemocných s HCC v důsledku HCV je asi o10 let vyšší. V rizikových oblastech Afriky a Číny s vysokou promořeností HBV je patrná typická bimodální distribuce HCC s prvním vrcholem kolem 45 let věku v důsledku infekce v ranném dětství nebo při porodu a další kolem 65 let v důsledku kombinovaného vlivu virové hepatitidy, cirhózy, alkoholu, kouření apod.
Mezi nejdůležitější rizikové faktory HCC patří již zmíněné virové infekce HBV a HCV, dalším nezávislým rizikovým faktorem je samotná jaterní cirhóza a opakovaná expozice aflatoxinu. Známá je rovněž souvislost s hereditární hemochromatózou, kouřením, hormonální antikoncepcí, alkoholem, Wilsonovou chorobou atd. Odhadem se na světě vyskytuje asi 400 miliónů jedinců infikovaných HBV. Ve vysoce rizikových oblastech Asie a Afriky se seropozitivita obyvatelstva na HBV pohybuje v rozmezí 10-25%. Pro HBsAg pozitivní pacienty je riziko HCC asi 200x vyšší ve srovnání s HBsAg negativními nemocnými; riziko je zvláště vysoké při vertikálním typu nákazy. Preventivní opatření hrají velmi významnou roli, všeobecně zavedená vakcinace v Tchaiwanu vedla k snížení frekvence HBV 10x s výraznou redukcí rizika HCC. Virus hepatitidy C (HCV) zvyšuje riziko HCC asi 100x. Tento virus je zodpovědný za 70% všech případů HCC v Japonsku, 50% HCC v USA a za více než 50% HCC v Evropských zemích, ve Španělsku byla v jedné studii zjištěna asociace s HCV v 77% HCC diagnostikovaných v terénu jaterní cirhózy. Progrese jaterního onemocnění a výskyt HCC může být urychleno působením dalších faktorů, jako je abusus alkoholu, kouření a dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce. Opakovaná expozice aflatoxinu v důsledku kontaminovaných, špatně skladovaných potravin je problémem pro země Afriky a některé oblasti jihovýchodní Asie. V 50% případů HCC byla u těchto nemocných nalezena specifická mutace genu p53. Jaterní cirhóza je dalším nezávislým rizikovým faktorem HCC, frekvence onemocnění stoupá s pokročilostí jaterního onemocnění a prohlubující se dysfunkcí jaterního parenchymu. V terénu jaterní cirhózy nacházíme až 90-96% všech případů HCC, z toho vyplývá, že efektivní screeningová strategie detekce HCC je zaměřena právě na tyto nemocné. U nemocných s hereditární hemochromatózou bylo zjištěno až 200x vyšší relativní riziko onemocnění HCC. V praxi se však na toto onemocnění i přes možnost genetického testování málokdy pomýšlí, prevalence se pohybuje u mužů 0,8-1% a u žen 0,3-0,5%.
Prevence HCC je v rozvojových zemích zaměřena na snížení incidence a prevalence HBV zavedením všeobecného očkování všech novorozenců. Dalším důležitým bodem je opatření v zemědělské oblasti s cílem snížení expozice aflatoxinu. Ve vyspělých zemích je prevence zaměřena nejen na redukci HBV, ale i HCV infekce a na snížení spotřeby alkoholu. Důraz je kladen na pečlivé vyšetření a ošetření krevních derivátů a edukační program zaměřený na vysoce rizikové skupiny osob (i.v. narkomani, nemocní s hemofilií, imunosuprimovaní nemocní) .

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Drastich
Klinika hepatogastroenterologie IKEM
Institut klinické a experimentální medicíny
Vídeňská 1958/9
140 21, Praha 4

Biologické aspekty hepatocelulárního karcinomu a jejich terapeutické implikace

Žaloudík, J., Šefr, R., Coufal, O. Masarykův onkologický ústav, Brno

Také u hepatocelulárního karcinomu, podobně jako u ostatních zhoubných nádorů, lze v nejbližších letech očekávat radikální změny v klasifikaci. Technologie DNA microarrays, respektive cíleně koncipovaných DNA mikročipů, umožní sériovou molekulární klasifikaci hlavních genových abnormalit asociovaných s daným typem nádoru i každým jednotlivým případem zvlášť. Půjde především o vyšetření, které umožní předpovědět riziko metastázování u časných resekabilních stadií, stanovit citlivost daného nádoru k dosud používaným léčebným metodám a režimům u každého jednotlivce (tailored therapy), avšak i odhalit nové cílové struktury pro účinnější léčbu zasahující klíčová místa regulací nádorového růstu (targeted therapy). Než k tomu dojde a než se podaří zvládnout technologii i interpretaci DNA mikročipů pro rutinní onkologickou praxi, nezbývá než se věnovat jednotlivým prediktorům biologického chování nádoru, jak jsou dosud poznány a popsány, jakkoli je tento uni- a oligofaktoriální přístup redukcionistický a zásadně zatím nemění dosavadní léčebné přístupy.
Z celé řady biologických vlastností a parametrů známých u hepatocelulárního karcinomu má smysl věnovat pozornost zvláště těm, které mohou nějakým způsobem změnit terapeutický postup, případně profylaktická opatření. Pro tyto parametry je zvykem užívat názvu prediktory.
V roce 1997 bylo v České republice diagnostikováno 829 primárních nádorů jater (1). Diagnóza C22 však nerozlišuje nitrojaterní cholangiocelulární karcinomy a nesporně je zatížena také chybou příměsi určitého procenta metastáz do jater s nediagnostikovaným primárním nádorem. Primární nádory jater patří v České republice k méně častým malignitám, a to na rozdíl od zemí jihovýchodní Asie a Afriky, kde zcela dominují. Ve světě ročně zmírá s diagnózou hepatocelulárního karcinomu více než 1 milion lidí. Patogeneticky se na hepatocelulární kancerogeneze podílejí především viry (hepatitis B, hepatitis C), cirhózy jater (alkoholická, biliární, primární autoimunitní), některá metabolická onemocnění (porfyrie, hemochromatoza, tyrosinemie, galaktosemie, deficience alfa1-antitrypsinu, Wilsonova choroba) a toxiny zevního prostředí (aflatoxiny, androgenní steroidní preparáty, produkty kouření tabáku, N-nitrosylované sloučeniny, pyrolizidinové alkaloidy a jiné) (2). Kancerogenní efekt uvedených faktorů se však projeví různě s ohledem na inherentní genomovou instabilitu každého jednotlivého organizmu. V praxi to znamená, že rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu jsou při srovnání několika cirhotiků výrazně odlišná. Například alelická dysbalance v lokusu D13S170 na dlouhém rameni chrormosomu 13 (13q31.2) je častým nálezem u chronických hepatitid s progresí v cirhózu a karcinom a nabízí možnost monitorovat riziko kancerogeneze v této oblasti lidského genomu (3). Podobně lze předpovědět riziko malignizace v cirhóze také monitorováním aktivity alfa-L-fukosidázy v séru (4)
Samotný tento nález by se mohl zdát samoúčelným, pokud by se neobjevovaly nové možnosti medikamentózní profylaxe. V poslední době je věnována zvýšená pozornost extragenomické kancerogeneze, a to především u nádorů trávícího systému, včetně jater, a možnosti zasahovat do účinků ubikvitárních, kancerogenezu podporujících metabolitů kyseliny arachidonové blokádou některých enzymů, jako jsou cykloxygenázy a lipoxygenázy.
Aktivita prokancerogenní cykloxygenázy 2 (COX2) je v hepatocelulárních karcinomech výrazně zvýšena, a bylo prokázáno, že tyto kancerogenní účinky lze medikamentźně blokovat celou řadou inhibitorů, z nichž k nejúčinnějším patří sulindac a preparát NS398 (5). Perspektivně se tedy nabízí možnost medikamentózní profylaxe primárního karcinomu jater u nemocných se zvýšenou genomovou instabilitou při chronickém jaterním onemocnění, jako jsou chronické hepatitidy, cirhózy a již vyjmenované jaterní metabolické choroby.
Klasická histologická klasifikace odlišuje ve skupině primárních nádorů jater standardní formu hepatocelulárního karcinomu a samostatně pak variantu fibrolamelárního karcinomu. Fibrolamelární forma je charakterizována výraznou demarkací fibrózní kapsulou a fibrózním centrem nádorového ložiska. Vyskytuje se častěji u mladších nemocných a bez asociace z cirhózou. Alfa-fetoprotein (AFP), marker běžně secernovaný hepatocelulárním karcinomem, není fibrolamelárním karcinomem produkován. Tato forma secernuje spíše neurotenzin a protein vážící vitamin B12. Fibrolamelární varianta primárního karcinomu jater má lepší prognózu, je častěji ohraničená a nabízí obvykle více léčebných možností, včetně dobře proveditelné alkoholizace s ohledem na dobrou enkapsulaci. Negativita AFP v séru tedy ještě nevylučuje možnost primárního karcinomu jater, jak se někdy nesprávně soudí. Může jít o fibrolamelární formu a za průkazné pro stanovení histogeneze je možno považovat histologické vyšetření bioptického vzorku.
Výjimkou nejsou také jiné formy, jako je smíšená varianta hepatocelulárního a cholangiocelulárního karcinomu jater. Tyto dvě komponenty mohou být jak oddělené, tak i v ložisku difuzně promíseny. Cholangiocelulární diferenciace v ložisku hepatocelulárního karcinomu je nepříznivým faktorem, tyto nádory rostou rychleji, jsou méně vaskularizované a relativně resistentní k embolizačním metodám léčby.
Kromě těchto klasických prediktorů stanovených na základě histomorfologického nálezu se již více objevují také chromozomální a molekulární prediktory, včetně prediktorů metastazování, které mohou zásadně ovlivnit indikace a hodnocení resekční a jiné lokální léčby. Například s metastazováním hepatocelulárního karcinomu je asociována delece krátkého ramene chromozomu 8 (6). Na druhé straně se zatím nepodařilo potvrdit očekávání kladené do detekce mikrometastáz stanovením hepatocytárně specifické mRNA alfa-fetoproteinu nebo albuminu v periferní krvi metodou RT PCR. Zdá se však, že tato metoda je dobře použitelná pro monitorování efektu léčby pokročilého karcinomu jater (7). Stanovení specifické exprese mRNA albuminu nebo alfa-fetoproteinu může přispět také k rozlišení hepatocelulárních karcinomů od jiných jaterních nádorů.
Satelitní metastázy se v okolí zdánlivě solitárních ložisek hepatocelulárního karcinomu vyskytují častěji, než se soudí a jejich přítomnost značně limituje dlouhodobé výsledky lokální resekční léčby. CT portografií s lipiodolem byly satelitní metastázy v okolí primárního ložiska, které standardní CT vyšetření neodhalilo, nalezeny v plných 83% případů. V 15% tento nález rozhodl o zásadní změně léčebného postupu, u ostatních případů znamenal alespoň upozornění na potřebu zvýšené radikality, případně adjuvantní léčby (8).
Chemoterapie, ať již systémová nebo regionální, není u hepatocelulárního karcinomu příliš účinná, i když lze v každé skupině léčených nalézt část případů s velmi dobrou odpovědí či dokonce kompletní remisí. Jedna z cest zvýšení účinnosti léčby může vést také testováním chemorezistence nádorů, ať již přímo na explantátech in vitro nebo stanovením nepřímých parametrů, které ovlivňují dostupnost nebo metabolizmus jednotlivých cytostatik. Přímé stanovení chemorezistence hepatocelulárních karcinomů na bioptovaných explantátech in vitro dobře koresponduje s klinickými výsledky, především pokud jde o regionální chemoterapii (9). Dobré prediktivity chemoresistence, avšak stejně málo v praxi využívané jako předchozí metoda, dosahuje stanovení exprese P-glykoproteinu (p170), hlavní strukturální komponenty detoxikační membránové pumpy, která velmi účinně zbavuje buňky cizorodých látek. Mezi ně patří zejména cytostatika s velkou molekulou, jako mají například antracykliny používané v kombinované chemoterapii hepatocelulárního karcinomu (10). Dysregulace P-glykoproteinu je ovšem závislá na dalších abnormalitách nádorových buněk, jako je například dysfunkce produktu klíčového genu p53, označovaného za strážce buněčného cyklu. Normalizace funkce p53 snižuje také abnormální expresi P-glykoproteinu a tím rovněž zvyšuje účinnost chemoterapie (11). Není to však jediný mechanizmus, jímž p53 ovlivňuje citlivost nádorových buněk k chemoterapii, neboť jeho dysfunkce samotná brání apoptóze nádorových buněk indukované cytotoxickou léčbou a umožňuje dělení buňkám s poškozenou DNA, což může vést ke vzniku malignějších a resistentních variant.
O schopnosti metastazovat, stupni malignity, ovšem i účinnosti embolizační a cytostatické léčby hepatocelulárního karcinomu rozhoduje také míra jeho prokrvení, tedy vaskularizace nádoru. Míra neoangiogeneze v primárních jaterních nádorech je indukována především vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) a jeho sérové hladiny poměrně dobře predikují agresivitu hepatocelulárních karcinomů (12). Lokálně se však v novotvorbě kapilární sítě uplatňují i četné další regulátory, k nimž patří především krevními destičkami produkovaný růstový faktor endoteliálních buněk (PD-ECGF) (13). Každý z těchto regulátorů nebo jejich receptorů na membráně nádorových buněk je potenciální cílovou strukturou pro nové blokující preparáty ať již vyvíjené na principu imunochemické, nebo chemické vazby.
Jednotlivé hepatocelulární karcinomy se také liší hustotou leukocytárního infiltrátu v nádoru (tumor infiltrating leukocytes, TIL). Někteří autoři hovoří v případě jater o specifickém složení lymfocytárního infiltrátu fenotypicky blízkém spíše NK buňkám periferní krve, který označují jako LAL (liver-associated lymphocytes). Hustota infiltrátu by mohla být důležitým faktorem při posuzování rozdílů účinnosti tzv. embolizační chemoimunoterapie nádorů jater zařazující do léčebného schématu cytostatika a interleukin-2 spolu s mikroembolizací lipiodolem. Je ovšem skutečností, že TIL je ve většině případů vůči buňkám hepatocelulárního karcinomu tolerantní a cytotoxicita se objevuje až po specifické stimulaci jaterních lymfocytů dendritickými buňkami prezentujícími některé antigenní struktury nádorových hepatocytů, s nimiž byla inkubována (14). Je totiž skutečností, že většina pracovišť nepotvrzuje optimistické Lygidakisovy výsledky, který prezentuje chemoimunoembolizaci primárních i sekundárních nádorů jater jako poměrně suverénní léčbu (15).
Obecně lze shrnout, že již současné poznání některých biologických vlastností hepatocelulárního karcinomu nabízí řadu možností individualizace léčebného přístupu, jež může zlepšit dosavadní nepříliš dobré výsledky léčby těchto malignit. Jde také o celkově aktivnější přístup k operativě či lokální destrukci nádorových ložisek radiofrekvenční koagulací nebo alkoholizací a jejich cílenou kombinaci s regionální nebo systémovou chemoterapií indikovanou dříve, než se nádor stane diseminovaným a vskutku inkurabilním.

(Práce je podpořena grantem VZ MŠMT J07/98-141100003)

Literatura

1. Kolektiv autorů : Novotvary 1997 ČR. Zdravotnická statistika. ÚZIS Praha 2000
2. Fong,Y., Kemeny, A., Lawrence, T.S.: Cancer of the liver and biliary tree. In: Cancer - Principles and practice of oncology.6th Edition (Eds: V.DeVita,S.Hellmann, S.A.Roenberg, Lippincott Williams Wilkins ,Philadelphia 2001: 1162-1164
3. Dore, M.P., Realdi, G., Mura, D., Onida, A., Massarelli, G., Dettori, G., Graham, D.Y., Sepulveda, A.R.: Genomic instability in chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma.Hum Pathol., 32(7), 2001: 698-703
4. Ishizuka, H., Nakayama, T., Matsuoka, S., Gotoh, I., Ogawa, M., Suzuki, K., Tanaka, N., Tsubaki, K., Ohkubo, H., Arakawa, Y., Okano, T.: Prediction of the development of hepato-cellular-carcinoma in patients with liver cirrhosis by the serial determinations of serum alpha-L-fucosidase activity. Intern Med., 38(12), 1999: 927-31
5. Bae, S.H., Jung, E.S., Park, Y.M., Kim, B.S., Kim, B.K., Kim, D.G., Ryu, W.S.: Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in hepatocellular carcinoma and growth inhibition of hepatoma cell lines by a COX-2 inhibitor, NS-398. Clin Cancer Res., 7(5), 2001: 1110-1111
6. Qin, L.X., Tang, Z.Y., Ye, S.L., Liu, Y.K., Ma, Z.C., Zhou, X.D., Wu, Z.Q., Lin, Z.Y., Sun, F.X., Tian, J., Guan, X.Y., Pack, S.D., Zhuang, Z.P.: Chromosome 8p deletion is associated with metastasis of human hepatocellular carcinoma when high and low metastatic models are compared. J Cancer Res Clin Oncol,127(8), 2001: 482-488
7. Tannapfel, A., Geissler, F., Witzigmann, H., Wittekind, C.: Isolated tumor cells in primarymalignant liver tumors Zentralbl Chir, 125(7), 2000: 602-5
8. Malagari, K., Koskinas, J., Brountzos, E., Thanos, L., Papathanasiou, M., Dailiana, T., Hadziyannis, S., Kelekis, D.: CT portography and post-lipiodol CT in the preinterventional work-up of primary and secondary liver tumors. A single center experience. Hepatogastroenterology, 46(29), 1999: 2901-8
9. Flentje, D., Schlag, P.: Is chemosensitivity testing for peri-operative treatment planning in gastro-intestinal cancer by the human tumour colony assay worthwhile? Eur J Surg Oncol, 11(3), 1985: 227-233
10. Xiao, E., Hu, G., Liu, P., Hu, D., Liu, S., Hao, C.: The effect of different interventional treatment on P-Glycoprotein in different histopathological types and grades of primary hepatocellular carcinoma. J Tongji Med Univ, 20(3), 2000: 231-2311 - Han, Y., Liang, L., Huang, J., Ming, W.: The effect of p53 gene on p-glycoprotein expression and chemotherapeutic cytotoxicity of hepatocellular carcinoma Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 9(2), 2001: 237-239
11. Poon, R.T., Ng, I.O., Lau, C., Zhu, L.X., Yu, W.C., Lo, C.M., Fan, S.T., Wong, J.: Serum vascular endothelial growth factor predicts venous invasion in hepatocellular carcinoma: a prospective study. Ann Surg, 233(2), 2001: 227-234
12. Guo, L., Kuroda, N., Toi, M., Miyazaki, E., Hayashi, Y., Enzan, H., Jin, Y.: Increased expression of platelet-derived endothelial cell growth factor in human hepatocellular carcinomas correlated with high Edmondson grades and portal vein tumor thrombosis.Oncol Rep, 8(4), 2001: 871-876
13. Friedl, J., Stift, A., Paolini, P., Roth, E., Steger, G.G., Mader, R., Jakesz, R., Gnant, M.F.: Tumor antigen pulsed dendritic cells enhance the cytolytic activity of tumor infiltrating lymphocytes in human hepatocellular cancer. Cancer Biother Radiopharm, 15(5), 2000: 477-86
14. Lygidakis, A., Savanis, G., Pothoulakis, J. et al.: Transarterial locoregional immunostimulation and chemotherapy in patients with unresectable liver tumors.Anticancer Research,14, 1994: 643-646

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Jan Žaloudík, Csc.
Masarykův onkologický ústav
Brno

Primární karcinom jater v dětském věku

Šnajdauf,J.*,Rygl,M.*, Petrů,O*, Mališ,J.**,Koutecký,J.**,
Kodet,R.***,Čumlivská,E.****,Mixa,V.*****.

Klinika dětské chirurgie*, Klinika dětské onkologie**, Ústav patologické anatomie***,
Klinika zobrazovacích metod****, Klinika anesteziologie a resuscitace*****,
UK v Praze, 2. LF a FN Motol, Subkatedra dětské chirurgie IPVZ

Souhrn

Hepatocelulární karcinom (HCC) v dětském věku se vyskytuje v našich geografických podmínkách vzácně. Vyšší incidence je ve východní Asii a jižní Africe v souvislosti s endemickým výskytem hepatitidy B. Autoři uvádějí zkušenosti s léčením 8 pediatrických pacientů s HCC ve FN Motol v Praze za období let 1991-2000. Jednalo se o 5 dívek a 3 chlapce věkového průměru 14 let (9-17,7). Klinickými projevy byly bolesti břicha, hmatná rezistence v epigastriu, 1x se jednalo o náhodný nález při vyšetření po pádu z kola a 1x byla nutná urgentní operace pro perforaci nádoru a masivní hemoperitoneum. 4x byl HCC lokalizován v levém laloku, 3x v pravém a 1x v obou. U 7 pacientů byla provedena radikální operace. Histologicky se jednalo 3x o fibrolamelární formu, 2x trabekulární, 2x cholangiolární a 1x došlo po předoperační chemoterapii k regresi tumoru. 2 roky po operaci přežívalo 5 pacientů (62 %), 5 let po operaci žijí 3 pacienti (38 %) bez známek nádorového onemocnění. HCC v dětském věku je nádorem s vysokou mortalitou. Pro lepší výsledky je nutná včasná diagnostika, agresivní chemoterapie s kompletní exstirpací nádoru. Pro inoperabilní nádory se v poslední době jeví slibnou ortotopická transplantace jater.

Úvod

Primární maligní nádory jater v dětském věku jsou vzácné a tvoří přibližně 0,5 -2 % všech maligních nádorů, vyskytujících se v dětském věku (6). Nejčastějšími jsou hepatoblastom (Hb) a hepatocelulární karcinom (HCC). HCC se vyskytuje v dětském věku vzácněji než Hb a má horší prognózu (7). Vysoká incidence HCC v dětském věku je uváděna v jižní Africe, Americe a ve východní Asii v souvislosti s endemickým výskytem hepatitidy B, v západních zemích je incidence HCC výrazně nižší (6). Hepatoblastom se vyskytuje v nižších věkových skupinách, nejčastěji mezi 1-3 rokem života dítěte, HCC se vyskytuje v dětském věku od 10 let života.
Účelem sdělení je retrospektivní analýza 8 pediatrických pacientů s HCC operovaných na Klinice dětské chirurgie FN Motol za období let 1991-2000.

Soubor

Za období let 1991-2001 bylo na Klinice dětské chirurgie FN Motol operováno 47 dětí s primárním nádorem jater, z toho 37 (79 %) pro maligní nádor Hepatoblastom, 28 (60%), HCC 8 (17 %), Sarkom 1 (2 %). Věkový průměr pacientů s HCC při stanovení diagnózy nádoru jater byl 14 let ( 9 - 17,7 let). 5 krát se HCC vyskytl u dívek, 3 krát u chlapců. Hlavními klinickými příznaky byly u 4 pacientů bolesti břicha, dále váhový úbytek s hmatnou rezistencí v epigastriu, hepatomegalie, 1x hemoperitoneum po perforaci nádoru a 1x náhodný nález po pádu z koně. U 7 pacientů bylo před operací provedeno ultrasonografické vyšetření dutiny břišní, komputerová tomografie (CT) dutiny břišní a hrudní. Z těchto pacientů pouze dva měli postižena pouze játra, u dvou nádor prorůstal do bránice, u dvou byly přítomny při stanovení diagnózy plicní metastázy a u jedné byly infiltrovány uzliny v portě hepatis. Jedna pacientka byla operována urgentně pro masivní hemoperitoneum.

Výsledky

U šesti pacientů byla provedena plánovaná radikální resekce jater s následnou chemoterapií, u jednoho byla provedena radikální resekce po sérii chemoterapie dle protokolu SIOPEL-2 (10), jedna pacientka byla operována v těžkém stavu pro akutní hemoperitoneum z perforace nádoru, krátce po operaci však zemřela. U 4 pacientů byl nádor lokalizován v levém laloku, u jednoho s propagací do pravého laloku, u 3 pacientů v pravém laloku a u jednoho byl současně postižen mediální segment levého laloku a bylo nutné provést pravostrannou trisegmentektomii (tab. č.1).

Tab. 1 - Soubor pacientů s HCC léčených na Klinice dětské chirurgie FN Motol v letech 1991-2000

č.	Pohlaví	Věk (r.)	Operační výkon	Histologie	Chemoterapie	Přežití (m.)	Výsledek
1.	ž.	17,7	Lobectomia sin.	Cholangio.	poop.	48	Exitus
2.	m.	16,5	Lobectomia sin.	Trabekul.	poop.	55	Exitus
3.	ž.	14	Lobectomia sin.	Fibrolam.	poop.	75	Žije
4.	m.	14	Lobectomia dx.	Fibrolam.	poop.	21	Exitus
5.	m.	11,5	Lobectomia dx.	Regrese.	předop.	62	Žije
6.	ž.	9	Lobectomia dx.	Fibrolam.	poop.	58	Žije
7.	ž.	15,5	Trisegmentectomia dx.	Trabekul.	0	0	Exitus
8.	ž.	14,5	Lat. segment. sin.	Cholangio.	poop.	11	Exitus

U dvou pacientů nádor prorůstal do bránice a bylo nutné provést parciální resekci bránice, u jedné s resekcí části perikardu. Tato pacientka měla současně metastázu ve velkém omentu velikosti 8 cm v průměru. Oba pacienti zemřeli 21, resp 48 měsíců po operaci pro difuzní metastatický proces v plicích.
Při resekci jater jsme postupovali standardní technikou, u 3 pacientů při větším krvácení byla provedena technika totální vaskulární okluze (TVO), u 6 pacientů byla při operaci použita ultrasonická odsávačka (13).
Histologicky se jednalo u 3 pacientů o fibrolamelární typ HCC, u 2 o typickou trabekulární formu, vyskytující se v dospělém věku, u 2 o vzácnější cholangiolární formu a u jednoho pacienta po chemoterapii došlo k regresivním změnám a nebyla možná přesná specifikace HCC.
7 pacientů bylo léčeno na Klinice dětské onkologie pooperační event. předoperační chemoterapií podle protokolu SIOPEL-2, resp.SIOPEL-3 (5).
Z 8 pacientů, operovaných pro HCC, žijí bez známek onemocnění 3 (37,5 %). Jedna pacientka zemřela krátce po urgentní operaci pro masivní krvácení z perforovaného oboustranného tumoru. Ostatní 4 pacienti po plánované operaci a chemoterapii zemřeli na progresi onemocnění v průměru za 34 měsíců (11- 55 měsíců).

Diskuse

Incidence HCC v dětském věku je výrazně nižší než hepatoblastomu. V západních zemích je incidence HCC uváděna 0,2 na 1 milion dětí, ve východní Asii (Honkong, Tchaiwan) 2,1na 1 milión dětí (10). Predisponujícími faktory HCC v dětském věku mohou být infekční hepatitida typu B s přítomností HbsAg, tyrosinémie, atrézie žlučových cest (4,5,10). Ze souboru našich 8 pacientů ani jeden neměl přidružené jaterní onemocnění. Výskyt HCC je v dětském věku vzácný u dětí mladších 6 let, průměrný věk výskytu je kolem 12-15 let. Makroskopická i mikroskopická charakteristika HCC u dětí podobná jako v dospělém věku, s tím, že u dětí nebývá současně jaterní cirhóza (6). Fibrolamelární karcinom je varianta HCC, která se v 90% vyskytuje u pacientů mladších 25 let. Nádory tohoto typu jsou více lokalizované, nebývá difuzní rozsev, není přítomna infekce virem hepatitidy B nebo cirhóza a resekce je snadnější. Z těchto hledisek je patrná i lepší prognóza u tohoto typu HCC (1,6). Z naší sestavy měli tuto formu HCC 3 pacienti, 2 žijí 58, resp. 75 měsíců po operaci bez známek onemocnění. Nejčastějšími klinickými příznaky u dětí s HCC jsou bolesti břicha s distenzí nebo hmatná rezistence v epigastriu nebo pravém hypochondriu. Při pokročilém onemocnění se může objevit nauzea a zvracení. Uvádí se, že trvání příznaků je relativně krátké, v průměru 1-2 měsíce, u fibrolamelárního typu až 1 rok.
Z naší sestavy 8 pacientů byl u jedné pacientky nález HCC náhodný při vyšetření po pádu z koně, u jedné došlo ke krvácení z perforace nádoru a urgentní revizi pro hemoperitoneum.
6 pacientů mělo typickou anamnézu 2 - 4 měsíců bolestí břicha, event. hmatnou rezistenci. 2 pacienti měli dlouhodobou anamnézu 1-2 roky bolestí břicha, jeden zhubl 10kg. Oba pacienti měli při stanovení diagnózy pokročilý nález. Je pravděpodobné, že při časnější diagnostice mohla být jejich prognóza příznivější.
HCC v dětském věku má špatnou prognózu, s dlouhodobým přežitím pacientů kolem 20 - 30 % (3,6,10) - tab.č. 2.
Kompletní resekce nádoru s následnou chemoterapií dává šanci na úplné vyléčení. Přes velké pokroky v diagnostice (ultrasonografie, komputerová tomografie, magnetická rezonance, perkutánní biopsie) a relativně méně rizikových velkých resekcí jater se udává, že kompletní resekce HCC je možná pouze u 30 % pacientů (6). HCC méně reaguje na adjuvantní chemoterapii než Hepatoblastom, přesto nové protokoly s použitím CDDP, Doxorubicinu a Cisplatiny dávají šanci na předoperační zmenšení nádoru, pokud není resekabilní (5,10,11). U jednoho pacienta z naší série byla provedena radikální resekce až po předoperační sérii chemoterapie a následném zmenšení nádoru. Chemoterapie se aplikuje po zhojení pacienta po velkém resekčním výkonu na játrech. V posledních 10 letech dostávají pacienti první sérii chemoterapie nejdříve 3 týdny po operaci, v současné době dle protokolu SIOPEL-3.
V současné době jsou dětští pacienti s inoperabilním HCC bez přítomných metastáz indikováni k transplantaci jater (2). Zkušenosti jsou pouze z větších center, největší sestava transplantace jater u dětí pro HCC je z Pittsburgu, tab. 3.
V současné době je tomu 34 let, kdy T.E. Starzl provedl v Pittsburgu první úspěšnou transplantaci jater na světě u 18 měsíčního dítěte pro inoperabilní hepatoblastom. Pacientka zemřela po 13 měsících na recidivu nádoru. Dalších 20 let byly zprávy o transplantacích jater u dětí pro maligní nádory ojedinělé. V posledních 10 letech jsou zprávy o transplantaci jater u dětí s HCC příznivější (8,9,11,12). Reyes uvádí, že z 19 dětí indikovaných k transplantaci jater u dětí pro HCC za období let 1989-1998, mělo 15 přidružené jaterní onemocnění (Niemann-Pick, familiární intrahepatickou cholestázu, tyrosinémii, hepatitidu B, Wilsonovu chorobu aj.). Z těchto dětí žije po transplantaci 8 (53 %) (11). 4 děti měly HCC bez přidružené jaterní choroby, po transplantaci žije pouze jedno. Superina uvádí 3 děti s HCC, všechny měly přidruženou jaterní chorobu (hepatitidu B, tyrosinémii, atrézii žlučových cest).
Všechny děti po transplantaci žijí 5, 3 resp.1 rok po transplantaci (12).
Z naší sestavy 8 dětských pacientů dlouhodobě přežívají 3 děti bez známek onemocnění. U všech 5 dětí, které zemřely, by nebyl dle současných kritérií ani jeden indikován k transplantaci jater.

Tab. 2 - Přežití dětských pacientů s HCC

Autor	Rok	%
Schweizer	1990	0
SIOPEL-1	1996	41 (2 roky)
Moore	1997	16 (5 let)
Chen	1998	9
German CLTS	1999	27
FN Motol	2000	38 (5-6 let)

Pro dlouhodobé přežití dětských pacientů s hepatocelulárním karcinomem nabízí radikální resekce nádoru s následnou chemoterapií šanci na přežití. Pokud není radikální resekce možná, je jedinou alternativou transplantace jater (tab.č.3).

Tab. 3 - Transplantace jater pro hepatocelulární karcinom

Autor/ doba	Počet	Přežití
Reyes (Pittsburg), 2000/ 16 let	19*	10 (53%)
Otte (Brusel), 1996/ 104 m.	5	3 (60%)
McMaster (Birmingham),1996	2	0
Superina (Toronto), 1996/ 36 m.	3**	3 (100%)

Přidružené jaterní choroby:
*Tyrosinémie 5x, Familiární intrahepatická cholestáza 3x, Hepatitida B 2x, Metabolicko - autoimunní 2x, Niemann- Pick 1x, Wilsonova choroba 1x, Kryptogenní 1x
**Hepatitida B, Atrézie žlučových cest, Tyrosinémie

Literatura

1. Craig, J.R., Peters, R.L., Edmondson, H.A., Omata, M.: Fibrolamellar carcinoma of the liver: a tumor of adolescents and young adults with distinctive clinico-pathologic features. Cancer, 46, 1980: 372-379
2. Dower, N.A., Smith, L.J.: Liver transplantation for malignant liver tumors in children. Medical and Pediatric Oncology, 34, 2000: 136-140
3. Chen, J.C., Chen, C.C., Chen, W.J., Lai, H.S., Hung, W.T., Lee, P.H.: Hepatocellular Carcinoma in children: Clinical Review and comparison with adult cases. J Pediatr surg., 27, 1998: 1350-1354
4. Leuschner, I., Hams, D., Schmidt, D.: The association of hepatocellular carcinoma in childhood with hepatits B infections. Cancer, 62, 1988: 2363-2369
5. Mališ, J., Jeřábková, V., Koutecký, J., Šnajdauf, J., Čumlivská, E., Vondřichová, H., Kodet, R., Nekolná, M.: Hepatocelulární karcinom u dětí. Klinická Onkologie, 14, 2001: 4-7
6. Moore, S.W., Hesseling, P.B., Wessels, G., Schneider, J.W.: Hepatocellular carcinoma in children. Pediatr Surg Int., 12, 1997: 266-270
7. Newman, K.D.: Malignant liver tumours in childhood. Semin Pediatr Surg., 1, 1992: 145-151
8. Orthodoxos, A.A., Buist, L.J., Kelly, D.A., Raafat, F., McMaster, P., Mayer, A.D., Buckels, J.A.C.: Unresectable hepatic tumors in childhood and the role of liver transplantation. J Pediatr Surg., 31, 1996: 1563-1567
9. Otte, J.B., Aronson, D., Vraux, H. de Ville de Goyet, J., Reding, R., Ninane, J., Clapuyt, P., Veyckemans, F., Van Obbergh, L., Gosseye, S.: Preoperative chemotherapy, major liver resection, and transplantation for primary malignancies in children. Transplant Proc., 28, 1996: 2393-2394
10. Perilongo, G., Shafford, E.A.: Paediatric update - Liver tumours. Eur J Cancer, 35, 1999: 953-959
11. Reyes, J.D., Carr, B., Dvorchik, I., Kocoshis, S., Jaffe, R., Gerber, D., Mazariegos, G.V., Bueno, J., Selby, R.: Liver transplantation and chemothrapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence. J Pediatr, 136, 2000: 795-804
12. Superina, R., Bilik, R.: Results of liver transplantation in children with unresectable liver tumors. J Pediatr Surg., 31, 1996: 835-839
13. Šnajdauf, J., Fryč, R., Pýcha, K., Škába, R., Pachl, J., Mixa, V.: Technika resekce jater v dětském věku. Rozhl. Chir., 73, 1994: 315-319

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Jiří Šnajdauf, DrSc.
Klinika dětské chirurgie UK v Praze, 2. LF a FN Motol
V Úvalu 84
150 00 Praha 5 - Motol

Možnosti nechirurgické terapie HCC

Vaňásek,T., Hůlek, P., Dvořák, J.,Volfová, M.

1. interní klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové

Úvod

Hepatocelulární karcinom (HCC) představuje asi 90 % primárních zhoubných onemocnění jater a v úhrnu je celosvětově jedním z nejčastějších zhoubných tumorů, jeho incidence stoupá. Nejdůležitějším rizikovým faktorem je jaterní cirhóza bez ohledu na její etiologii a chronická infekce virem hepatitidy B a C. HCC se až v 80 % případů vyskytuje v cirhotických játrech a celkem se asi u 5 % cirhotiků vyvine HCC, často v multifokální formě. Nejlepší prevencí HCC je předcházení vzniku jaterní cirhózy. Protože HCC postrádá zvláštní varovné klinické symptomy, je nezbytné k záchytu časných stadií nemoci vyšetřovat rizikové nemocné v pravidelných intervalech pomocí ultrasonografie jater a stanovením hodnot alfa-fetoproteinu (AFP). Počáteční stadia HCC lze vyléčit pomocí resekce nebo transplantace jater. Lokální léčba (perkutánní injekce alkoholu, chemoembolizace, radiofrekvenční ablace aj.) je významným přínosem pro nemocné, kteří zpravidla pro pokročilost jaterní cirhózy a další komplikace nejsou kandidáty chirurgické léčby. Systémová chemoterapie naproti tomu přináší nemocným jen malý prospěch.

Posouzení celkového klinického stavu nemocného

Většina nemocných s HCC trpí i jaterní cirhózou, a proto terapeutická rozhodnutí musí vycházet z přesného určení pokročilosti HCC, funkční rezervy jaterního parenchymu, přítomnosti ostatních komplikací jaterní cirhózy a jiných současných nemocí pacienta.
To samozřejmě komplikuje možnosti vytvořit heterogenní skupiny nemocných a dobře posoudit efekt různých léčebných postupů v randomizovaných studiích. Důsledkem je absence ověřeného jednotného postupu léčby v závislosti na stagingu HCC a nedokonalost existujících studií limitovaných zejména počtem zařazených případů a rozdílností závěrů podobně koncipovaných projektů. Z toho vyplývá i relativně velké množství různých léčebných přístupů.
Biochemické parametry nejsou určujícím vodítkem k indikaci typu léčby, většinou však nalézáme u rozsáhlých nádorů vzestup sérových hodnot alkalické fosfatázy, bilirubinu či aminotransferáz. U cirhotiků je nezbytné určení Childovy- Pughovy klasifikace, zpravidla je přítomna trombocytopenie. Hodnoty AFP vyšší než 500 ng/ml jsou nalézány u 50 - 70 % nemocných s HCC, ale u tumorů menších než 5 cm je AFP spíše normální. Paraneoplastické projevy mohou zahrnovat hypoglykémie, hypercholesterolémii, hyperkalcémii, erytrocytózu, hyperthyreózu a pseudoporfyrii. Zobrazovací metody začínají zpravidla ultrasonografií a Dopplerovským posouzením průchodnosti portální žíly. Dále je podle potřeby indikováno CT, někdy se spirální CT arteriální portografií, eventuálně MRI. K definitivní diagnóze je nezbytné histologické ověření cílenou aspirační biopsií. K diagnóze metastáz se používá zejména CT břicha, malé pánve a hrudníku či CNS, pro postižení kostí scintigrafie. Angiografie slouží ke zjištění anatomických variací cévního řečiště jater a ověření průchodnosti portální žíly a přítomnosti nádorového trombu. Při nejasnostech týkajících se rozsahu nemoci, charakteru jaterního parenchymu v reziduální části jater je cenná laparoskopie, která mnohdy umožní vyhnout se operačnímu výkonu. HCC je rychle se vyvíjející nemocí a nejčastější sídlo metastáz jsou plíce (44 %), portální žíla (35 %) a portální lymfatické uzliny (27 %), kosti jsou postiženy relativně méně často (8%) (1).
Staging je zevrubně propracován například American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2) a na jeho základě lze dělit HCC do skupin určujících primární léčebný přístup. Jsou to lokalizovaný resekovatelný HCC (T1, T2, T3, a vybrané T4; N0; M0), u kterého jsou chirurgické přístupy metodou volby a dále lokalizovaný neresekovatelný HCC (vybrané T2, T3, a T4; N0; M0) a pokročilý HCC (jakýkoliv T, N1 nebo M1), u kterého přicházejí v úvahu jen nechirurgické metody a kde medián přežití se pohybuje kolem 2- 4 měsíců. TNM klasifikace však nezohledňuje celkový klinický stav nemocného a proto je pro HCC často užívám staging podle Okudy. Ten vyhodnocuje nemocného podle 4 hlavních kritérií ( hladina sérového bilirubinu, albuminu, přítomnost ascitu a velikost nádoru) a řadí do 3 tříd podle počtu přítomných kritérií. Má i prognostický význam, nemocní přežívali bez léčby v jednotlivých třídách 8,3, 2,0 a 0,7 měsíce (3).

Metody nechirurgické léčby HCC

Nechirurgická léčba buď může doplňovat léčbu chirurgickou, anebo je indikována sama o sobě. Pro vysoký výskyt relapsů HCC po chirurgické léčbě, byla zkoušena adjuvantní chemoterapie jak regionální arteriální, tak i systémová. V této indikaci se prodloužil v randomizované studii medián období bez přítomnosti relapsu intraarteriálním podáním I -131 lipiodolu z 13,6 na 57 měsíců a studie musela být předčasně ukončena pro rozdíl v přežití mezi oběma skupinami, avšak zahrnovala jen 43 nemocných (4). Imunoterapie interleukinem-2 a anti-CD3 aktivovanými autologními lymfocyty prodloužila období do vzniku relapsu, ale nikoliv přežití nemocných po chirurgickém zákroku (5).
Nemocní s lokalizovaným HCC, ale nevhodní k chirurgickému řešení (včetně transplantace jater) pro polohu tumoru v játrech, nález ložisek v obou lalocích jater, pokročilost cirhózy nebo jiné současné nemoci, jsou léčeni na prvním místě metodami vedoucími k lokální destrukci nádorové tkáně. Jsou to chemoembolizace, kryoterapie, perkutánní alkoholizace ložisek a radiofrekvenční ablace. U ložisek menších než 5 cm bylo popsáno přežití nemocných podobné jako u resekční léčby (6).
Chemoembolizace a lipiodolizace vycházejí z toho, že hepatocyty jsou ze 70 - 80 % zásobeny krví z portální žíly na rozdíl od jaterních tumorů, kde 80 % krve přivádí jaterní tepna. Injekce vazookluzivního materiálu do cév zásobujících nádor radiointervenčím přístupem se nazývá embolizací, pokud je želatinová pěna nosičem chemoterapeutika, jde o chemoembolizaci. Lze jí dosáhnout vysoké lokální koncentrace léku a vzniká centrální nekróza nádoru, avšak v okrajovém lemu nádorové buňky mohou přežívat, stejně jako v odvodných žilních větvích, a nelze tak léčit postižení uzlin a nádorové trombózy. Rekurence v místě aplikace léčby bývá až v 1/3 případů. Lipiodol je iodovaný ethylester mastných kyselin máku, který je retinován tkání HCC po intraarteriální aplikaci až jeden rok. Léčba chemoterapií vázanou na lipiodol je více specifická a efekt dlouhodobější. Efekt lipiodolizace je sice slibný co do lokálního účinku, avšak výsledky týkající se přežití jsou spíše negativní. Dalším pokrokem je pak kombinace podání lipiodolu a chemoterapeutika s následnou embolizací (transarterial oily chemoembolization - TOCE). Pozitivní výsledky léčby včetně zlepšení přežití byly pozorovány u nemocných a malými nádory - nejlépe do 2 cm a jaterní cirhózou Child A, u pokročilých forem není efekt patrný. Kontraindikací léčby je kompletní trombóza portální žíly, cirhóza klasifikace Child C a závažné koagulopatie. Většina nemocných má do určité míry vyjádřen postembolizacční syndrom (teploty, bolesti břicha, zvracení), dále může dojít k zhoršení jaterních funkcí. Mortalita se pohybuje kolem 2 - 8 % (7). Kombinace těchto metod s alkoholizací je vhodná snad u nemocných s rozsáhlými tumory. Ačkoliv u některých nemocných lze zmenšit pomocí TOCE rozsah nádoru do té míry, že se stane resekovatelný, rozsáhlejší studie nezjistily prospěšnost chemoembolizací před resekčními výkony, avšak u nemocných indikovaných k transplantaci jater jsou výsledky slibnější.
Perkutánní injekce etanolu je jednoduchou a relativně účinnou metodou paliace. Její cytotoxický efekt je založen na neselektivní denaturaci bílkovin vedoucí k nekróze nádorových buněk a na narušení endotelií a agregaci destiček vedoucí k trombóze drobných cév vyživujících nádor a k ischemické nekróze. Alkohol dobře difunduje po vpichu jehly pod sonografickou kontrolou do tkáně tumoru, který je relativně měkčí. Dosahuje se 70 - 90 % nekrózy tumoru, většinou bez postižení okolního parenchymu. Kontraindikací léčby je koagulopatie s trombocytopenií a objemný ascites. Běžnou komplikací je bolest a vzestup teploty po výkonu, někdy s elevací transamináz. Zřídka vzniká segmentální trombóza portální žíly či metastázy v kanálu vpichu. Rekurence HCC při této léčbě závisí na době - po 5 letech se blíží 100 %, v místě aplikace se však tumor vyskytuje jen v méně než 15 %. Celkově jsou výsledky léčby samozřejmě lepší u nemocných s malým tumorem, s nízkou hodnotou AFP a málo pokročilou cirhózou. Ačkoliv nejsou k dispozici rozhodující randomizované studie, v historickém porovnání se léčba alkoholem podobně účinná jako resekční léčba a pro svoji jednoduchost a dostupnost je patrně základní paliativní léčbou (8).
Kryochirurgie je další možností lokální léčby - je založena na chirurgicky vedeném zanoření jehly, ve které cirkuluje tekutý dusík, do tkáně tumoru. Pilotní studie ukázaly malou mortalitu i morbiditu, ale podrobnější vyhodnocení tuto metodu teprve čeká. V největší sérii nemocných bylo dosaženo 5-letého přežití u 35 % nemocných s malým HCC ( do 5 cm) (9). Další slibnou metodou je radiofrekvenční ablace založená na lokální produkci tepla mikrovlnami zvyšující teplotu v tkáni nádoru nad 45 °C, což vede k její nekróze. Opět je nutno zavést jehlu do nádoru a to jak perkutánním, laparoskopickým či operačním přístupem (10). Hypertermie lze dosáhnout i aplikací laseru.
Nemocní s pokročilým HCC mají špatnou prognózu a dosud nebyla nalezena standardní léčba s prokázaným účinkem. Chemoterapie ať v monoterapii či kombinovaná neprodlužuje přežití nemocných, lepší prognóza je vázána na malé nádory s nízkou hodnotou AFP u nemocných s málo pokročilou jaterní cirhózou. Stejně tak nebyla jednoznačně prokázána prospěšnost intraarteriální aplikace chemoterapie, zatížená závažnými komplikacemi, proto by tento způsob aplikace neměl být využíván mimo klinické studie (11). Zevní ozařování je neúčinné a efekt lokálních zářičů navázaných na lipiodol nebo antiferritinové protilátky dosud nebyl plně ověřen. Přítomnost hormonálních receptorů v hepatocytech vede k pokusům o ovlivnění růstu nádoru hormonální léčbou. Výsledky s tamoxifenem nebyly dobré, je zkoušen i octreotid (12,13). Kombinace agresivních technik jako mimotělní ozáření a chemoterapie kombinované s radioaktivně značenými polyklonálními antiferritinovými protilátkami dosahují až 50 % odpověď v místě tumoru, avšak ani tyto metody neřeší systémovou problematiku pokročilého HCC (14).

Závěr

Pro většinu nemocných je HCC terminální komplikací jaterní cirhózy nebo chronické virové hepatitidy a pro většinu z nich je vhodná jen paliativní léčba. S nepatrnými výjimkami je dlouhodobější přežití vzácností a naprostá většina nemocných umírá do jednoho roku od zjištění diagnózy. Neuspokojivý stav v léčebných možnostech odráží i velký počet technik založených na různých principech, které jsou v nechirurgické léčbě HCC zkoušeny. V současné době zůstává bazální nechirurgickou léčbou perkutánní injekční aplikace absolutního alkoholu a TOCE pro vybrané nemocné. Je nesporné, že většímu pokroku v této oblasti brání i nejednotnost terapeutických algoritmů v různých institucích, která brání posouzení skutečného efektu jednotlivých postupů. Je žádoucí, aby i v České republice byly většině nemocných dostupné dobře vedené klinické studie.

Literatura

1. Castells, A., Briux, J., Bru, C. et al.: Treatment of hepatocellular carcinoma with tamoxifen: a double-blind placebo-controlled trial in 120 patients. Gastroenterology, 109, 1995: 917-922
2. Kotoh, K., Sakai, H., Sakamoto, S. et al.: The effect of percutaneous ethanol injection therapy on small solitary hepatocellular carcinoma is comparable to that of hepatectomy. Am Jgastroenterol, 89, 1994: 194-198
3. Kouromalis, E., Skordilis, P., Thermos, K. et al.: Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: a randomised controlled study. Gut, 42, 1998: 442-447
4. Lau, W.Y., Leung, T.W., Ho, S.K. et al.: Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet, 353(9155): 797-801
5. Lee, Y.T., Geer, D.A.: Primary liver cancer: pattern of metastasis. J. Surg. Oncol., 36, 1987: 26-31
6. Liver (including intrahepatic bile ducts). In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 5th ed., 1997: 97-101.
7. Livraghi, T., Benedini, V., Lazzaroni, S. et al.: Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer 83(1), 1998: 48-57
8. Okuda, K., Ohtuki, T., Obata, H. et al.: Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment: study of 850 patients. Cancer, 56, 1985: 918-928
9. Order, S.E., Stillwagon, G.B., Klein, J.L. et al.: Iodine 131 antiferritin, a new treatment modality in hepatoma: a Radiation Therapy Oncology Group study. Journal of Clinical Oncology, 3(12), 1985: 1573-1582
10. Rose, D.M., Allegra, D.P., Bostick, P.J. et al.: Radiofrequency ablation: a novel primary and adjunctive ablative technique for hepatic malignancies. Am Surg, 65, 1999: 1009-1014
11. Takayama, T., Sekine, T., Makuuchi, M. et al.: Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet, 356(9232), 2000: 802-807
12. Wallner, I., Ramadori, G.: Primary hepatic malignancies. In Porro GB, ed. Gastroenterology and Hepatology. McGraw-Hill International (UK) Ltd., 509, 1999: 579-597
13. Zhou, X., Tang, Z., Yu, Y. et al.: Clinical evaluation in the treatment of primary liver cancer: Report of 60 cases. Cancer, 61, 1988: 1889-1892.
14. Zhou, X.D., Tang, Z.Y.: Cryotherapy for primary liver cancer. Seminars in Surgical Oncology, 14(2), 1998: 171-174

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Tomáš Vaňásek
1.Interní klinika FNHK
500 00 Hradec Králové

Chirurgická léčba hepatocelulárního karcinomu - zkušenosti chirurgické kliniky v Plzni

Třeška, V., Skalický, T., Valenta, J., Sutnar, A., Koželuhová, J.° Chirurgická klinika FN Plzeň - Lochotín, přednosta: Prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc.

° I. interní klinika FN Plzeň,
přednosta: Prof. MUDr.Karel Opatrný jr., CSc.

Incidence hepatocelulárního karcinomu (HCC) dle literárních údajů postupně narůstá jak ve Spojených státech, tak v Západní Evropě. Za posledních 10-15 let se zvýšila téměř o 80%. Udává se, že tímto onemocněním trpí 10 mužů a 5 žen na 100 000 obyvatel. Výskyt ostatních primárních tumorů je podstatně nižší. Příčiny výrazného vzrůstu výskytu HCC nejsou zcela jasné, ale nepochybně se na nich podílí nárůst hepatitidy C a B v populaci.
Resekce jater, transplantace a ablační metody patří dnes k dobře zavedeným chirurgickým technikám v léčbě HCC. Technické principy jaterních resekcí doznaly za posledních několik desetiletí významných změn především z hlediska přístrojového vybavení používaného při vlastní resekci jaterního parenchymu. Lze tak operovat i takové maligní nádory jater, které by donedávna byly technicky svízelně odstranitelné nebo neodstranitelné vůbec. Velkou předností špičkového technického vybavení při resekcích jater je významné snížení volumu krevních převodů během operačního výkonu a řada operací se již provádí bez krevních transfuzí.
Na chirurgické klinice FN v Plzni na Lochotíně se intenzivněji zabýváme jaterní chirurgií prakticky od roku 1999, a to ze dvou důvodů. Ten první bylo absolvování stáže v pittsburgské univerzitní nemocnici, která se v široké míře zabývá oblastí jaterní chirurgie společně s transplantacemi jater. Druhým důvodem bylo přestěhování kliniky do moderních prostor nové nemocnice s velmi dobrým personálním a technickým zázemím, které umožňuje provádět tyto výkony bezpečně. Od 1.1.1997 do 30.8.2 001 jsme provedli celkem 54 výkonů u 52 nemocných pro primární (N14), ale především pro sekundární tumory jater (N38) - Graf 1, Tab. 1.
Graf 1 - Počet resekcí jater pro malignitu ve sledovaném období (1997-8/2001).

Tab. 1 - Typy operací pro malignity jater

Typ operace	N = 54 /(Prim.Tu)	100 %
Hepatektomie	19 / (9)	35,2
Levostranná lobektomie	14 / (5)	25,9
Segmentektomie	8 / (-)	14,8
Klínovitá resekce	5 / (-)	9,3
RFA	8 / (-)	14,8

Z primárních karcinomů bylo 10 HCC a 4 cholangiocelulární karcinomy. Klinicky manifestní cirhóza jater byla přítomna pouze u dvou nemocných s HCC. Jedenkrát jsme současně s levostrannou lobektomií pro HCC provedli i gastrektomii pro prorůstající hepatocelulární karcinom z levého laloku jater do žaludku.Ve 13 případech resekcí pro primární nádor se jednalo o programovou operaci. Pouze v jednom případě jsme operovali urgentně jako následek tupého poranění břicha (pravostranná hepatektomie pro masivně krvácející hepatocelulární karcinom v cirhóze). Radiofrekvenční ablaci jsme použili celkem 8x k odstranění jaterních metastáz, ve dvou případech společně s levostrannou lobektomií. Zatím jsme RFA neměli možnost použít v léčbě HCC především proto, že všechny HCC byly průměru 5 cm. Explorativní laparotomií skončil pokus o odstranění HCC v 5 případech, kdy tumor přesahoval hranice resekability, především z důvodů šíření do obou laloků jater, což nebylo patrné na předoperačních vyšetřeních. Všichni nemocní, u nichž byla provedena jen explorace, trpěli před operací ztrátou na váze nebo bolestmi v podjaterní krajině.
Nemocní indikovaní k resekci jater měli výraznou elevaci - fetoproteinu. Z předoperačních vyšetření jsme k lokalizaci tumoru využívali ultrasonografii (USG), computerovou tomografii (spirální CT s kontrastem), v některých, zejména diagnosticky sporných případech, jsme využili přednosti magnetické resonance (MR) a jen výjimečně jsme použili v diagnostice digitální subtrakční angiografii (DSA). Peroperačně jsme využili u některých nemocných, zejména pak tam, kde lokalizace tumoru byla v blízkosti jaterních žil nebo hilu jater nebo bylo podezření na další tumorozní ložiska v játrech, výhody peroperační USG. V technice výkonu s výhodou používáme Stieberův rozvěrač pro kvalitní přístup k játrům společně s dostatečnou mobilizací jater. Před vlastním výkonem zajištujeme hilové struktury a preparujeme větvení jaterních tepen a portální žíly. V poslední době jsme ustoupili od extrahepatické preparace větvení žlučovodu. Snažší a především bezpečnější je intraparenchymatozní resekce příslušného žlučovodu až při vlastní resekci jater. Při intraparenchymatozní preparaci využíváme přednosti ultrazvukového disektoru (CUSA - the cavitational ultrasonic surgical aspirator) společně s harmonickým skalpelem a argonovou koagulací. Vždy se snažíme o zachování alespoň 1 cm lemu zdravé tkáně kolem tumoru. Resekční plochu jater kryjeme hemostyptikem a omentem. Rutinně oblast resekce drénujeme vakuovými drény.
Do 30 dní po operaci zemřel 1 nemocný (1,8 %) v důsledku multiorgánového selhání při cirhóze jater jako následek masivního krvácení z ruptury hepatocelulárního karcinomu v cirhóze při tupém poranění břicha s nutností provedení urgentní pravostranné hepatektomie vzhledem k velikosti tumoru. Mortalita elektivních operací byla nulová. Pooperační komplikace jsme zaznamenali u 4 nemocných (7,4 %). Třikrát se jednalo o žlučovou píštěl s retencí žluče v oblasti resekční plochy jater. Pro tuto komplikaci jsme byli nuceni jedenkrát reoperovat, v ostatních případech jsme vystačili s konzervativním postupem (zevní drenáž pod USG nebo CT kontrolou, papilosfinkterotomie a nasobiliární drenáž). Jedenkrát došlo právě při extrahepatické preparaci k poranění žlučovodů s nutností rekonstrukce pomocí hepatikojejunoanastomózy (Roux).

Závěr

Naše zkušenosti s chirurgickou léčbou primárního karcinomu jater jsou více než skromné. Hlavním problémem zůstává časný záchyt nemocných s HCC a včasná léčba ještě v asymptomatické fázi. Jestliže se uvádí, že HCC onemocní 10-15 osob na 100 000 obyvatel, pak počty operací v našem regionu, který má kolem 1 milionu obyvatel, jsou velmi nízké. Přitom chirurgická léčba (resekce nebo u tumorů 5cm transplantace) zůstává metodou volby. V případech, kde není technicky nebo z jiných příčin možná resekce, pak šance nemocných na přežití jsou v průměru 4-6 měsíců, zatímco po úspěšné resekci přežívá 3 roky 50% a 5 let 20 % nemocných. Ne všichni nemocní jsou však v době diagnostikované jaterní malignity operovatelní. U primárních tumorů jater se obecně udává, že jen asi 20% nemocných je indikováno k chirurgické resekci. Důvodem neresekability procesu jsou rozsáhlé léze, extrahepatické šíření procesu, pokročilý karcinom v jaterní cirhóze s nízkou rezervou jaterní funkce.
Současné technické možnosti resekcí jater zřetelně rozšiřují prostor pro resekabilitu primárních nádorů jater. Hlavním problémem, který je nutno v krátké době vyřešit, však zůstává včasná diagnostika těchto tumorů v klinicky němé fázi, kdy je největší šance na radikální odstranění tumoru nebo transplantaci s nadějí dlouhodobého přežívání nemocného.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Vladimír Třeška, DrSc.
Chirurgická klinika FN Plzeň - Lochotín

Hepatocelulární karcinom a jeho léčba - názor a zkušenosti klinického pracoviště

Král, V., Neoral, Č., Havlík, R.

1. chirurgická klinika LF UP a FN v Olomouci
I.P. Pavlova 6
775 20 Olomouc

Souhrn

V práci je předložen výčet metod, které se uplatňují s větším či menším úspěchem v léčbě HCC. Autoři přiznávají, že mají zkušenosti pouze s resekcemi jater a do jisté míry s radioablací. V publikaci upozorňují na některé problémy, se kterými se ve své praxi setkali. Je to otázka diagnostiky, kde by v nejasných případech měla vždy rozhodnout histologie, dále je to problém indikační, tj. stanovení možnosti resekce, při kterém se autorům osvědčila CT AP a otázka vlastní resekce, kdy autoři ustoupili od rutinního zajišťování cév. Dilema resekce versus transplantace řeší autoři ve shodě s literárními údaji a doporučenými postupy s tím, že v nerozhodných stavech straní resekci.
Když jsme byli vyzváni, abychom tlumočili naše názory na léčbu HCC, což mimochodem je pro nás velkou ctí, uvědomili jsme si, že tato úloha nebude snadná. Jsme totiž přesvědčeni, že předpokladem profesionálního vystoupení při takové příležitosti je "mít problém zažitý a osahaný" ze všech stran. Je pravda, že máme jisté zkušenosti s resekcemi jater u HCC, ale už těžko bychom hodnotili přínos nebo naopak negativa celé řady léčebných metod, které zde existují, což je vlastně důkazem, že ani jedna z nich není bez výhrad a že zde panuje určitá nerozhodnost a nejistota.
Aby byl ten, kdo si osobuje právo posoudit situaci, alespoň minimálně objektivní, měl by mít zkušenosti vlastní nebo alespoň zprostředkované přímo, tj. měl by být účastníkem širšího týmu, který provádí indikace a kontrolu léčby a jeho znalosti by neměly být pouze literární. Samozřejmě, jednotlivec nemůže obvykle obsáhnout všechny metody, které při současném způsobu terapie přesahují hranice i několika oborů. Právě proto u řady onemocnění (karcinomu jícnu či plic, portální hypertenzi apod.), existují na našem pracovišti indikační a terapeutické porady za účasti všech zainteresovaných skupin, na kterých je možno získat velmi dobrý přehled o všech nemocných, kteří jsou léčeni různými metodami. Bohužel, musíme zde přiznat, že u HCC indikační porady u nás neexistují a těžko bychom zde zdůvodňovali proč. Určitě hraje významnou roli to, že nemocných doporučených do naší péče není mnoho. Naše země patří k regionům se středním výskytem HCC. Zhruba by se mohlo jednat o 1000 onemocnění/rok. To je přibližně tolik jako u karcinomu jícnu, a přesto výkonů pro HCC, tj. resekcí děláme přibližně 7-8x méně, tj. cca 4/rok. Pokud bychom nedělali resekce jater z jiných důvodů, např. pro meta jater, neměli bychom teoreticky ani morální oprávnění tyto resekce provádět, protože by jejich počet klesl pod kritickou mez, kdy už chybí zkušenosti a výkony tak postrádají profesionalitu. Proč tomu tak je, nám není jasné. Možnosti jsou v podstatě tři: buď se nemocní s HCC léčí jinak (transplantace, TECA apod.), nebo se neléčí vůbec nebo se resekce provádějí na jiných pracovištích. V tomto případě by to muselo být v záviděníhodném počtu.
To bylo několik zamyšlení úvodem. I tyto teoretické úvahy jsou však důležité, neboť by mohly být podnětem ke zlepšení situace, pokud se zamyslíme nad příčinami a provedeme dokonalou analýzu současného stavu.
Leitmotivem této konference má být diskuse o tom, zda-li je u HCC vhodnější transplantace, nebo resekce. Takto položená otázka ovšem eliminuje všechny další způsoby léčby, kterých je u HCC celá řada, ale které jsou účinné velmi málo nebo vůbec. Nesmlouvavé a zásadní odmítnutí těchto metod by však vedlo k léčebnému nihilizmu (např. u neresekabilních event. inoperabilních tumorů), což by naši nejistotu v léčení HCC ještě zvyšovalo, protože k něčemu se nakonec rozhodnout musíme.

U hepatocelulárního karcinomu jater existují dnes zhruba tyto způsoby léčby:
transplantace jater
resekce jater
chemoembolizace
arteriální (TACE-transarterial chemoembolisation)
venózní
alkoholizace
perkutánní (PEI- percutaneous ethanol injection)
přímá
radiofrekvenční ablace
cytostatická terapie
imunoterapie
hormonální terapie
některé méně obvyklé způsoby a kombinace

Již z pouhého množství výše uvedených metod je zřejmé, že vlastní zkušenosti a názory na komplexní léčbu HCC má u nás asi málokdo. Proto je logické, že alespoň u některých způsobů léčby jsou literární údaje hlavním vodítkem při našem rozhodování: Na základě velmi rozpačitých zpráv o konzervativní terapii, tj. cytostatické léčbě, imunoterapii (interferon-B, interleukin-2) a hormonální terapii (tamoxifen), jsme tyto způsoby léčby jako metody první volby vyloučili, i když za jistých okolností nejsou ani tyto metody zcela zatratitelné. Např. bez adjuvantní terapie jsou někdy zpochybňovány výsledky transplantací, ale i resekcí (1, 2). Přístroj na radiofrekvenci sice nemáme, ale jeden z autorů (Dr. Havlík) měl příležitost se důkladně seznámit s touto technikou za své dlouhodobé stáže v Hammersmith Hospital v Londýně (3). Na základě uvedených poznatků jsme zaujali k této technice toto stanovisko: Indikace k radioablaci jsou omezené a nenahrazují resekci u resekabilních nádorů a u neresekabilních tumorů je tato metoda pro velkou masu nádoru prakticky nepoužitelná. Indikované použití této metody vidíme u drobných lézí, cca do průměru 4 cm, které jsou nevhodné k chirurgické resekci (celkové příčiny, poloha apod.). Navíc u HCC jsou výsledky radioablace horší než u meta jater. Za posledních 18 měsíců jsme se nesetkali s nemocným, u kterého by byla oprávněná indikace k této ablativní léčbě, a proto se domníváme, že radiofrekvenční přístroj bychom na klinice tč. ani nevyužili.
Následuje skupina polokonzervativních metod, tj. chemoembolizace a alkoholizace, o kterých se v literatuře široce diskutuje a které jsme také v případě neresekabilních tumorů občas použili. Situace je zde po stránce indikační poměrně složitá, zejména u chemoembolizace (4).
Nakonec zbývá skupina chirurgických radikálních metod, a to je transplantace jater a jejich resekce, tedy ústřední téma našeho jednání. Samozřejmě, tato otázka netrápí pouze nás, ale je diskutována na celém světě. A to nejen z hlediska čistě medicínského, ale i ekonomického. Na tomto místě by zřejmě mělo být řečeno: pokud by transplantace byla stoprocentně účinná a vyřešila by jednoznačně problém HCC, pak by měly padnout jakékoli výhrady proti této metodě, ať už medicínské, tím spíše ekonomické a diskuse by tak mohla být ukončena. Zatím tomu tak není a dle literárních údajů má správně indikovaná transplantace přibližně stejné výsledky jako správně indikovaná resekce jater, přičemž indikační kritéria pro obě metody se poněkud liší. Platí zhruba, že menší tumory u cirhotických jater (tam je statisticky největší výskyt HCC) jsou indikovány k transplantaci, zatímco velké tumory u jinak zdravých jater by se měly resekovat (5, 6, 7, 8, 9).
Nad rámec možností tohoto sdělení je otázka stanovení mikrometastáz a tím i ovlivnění léčebného postupu při jejich pozitivitě (10), dále možnosti některých markerů, a to zejména telomerázy (11) při indikaci výkonu a problém virové hepatitidy typu C (12). Všechny tyto faktory a ještě mnoho dalších výrazně ovlivňují naše rozhodování a jednání u HCC a zmiňujeme se o nich právě proto, abychom ukázali, jak složitá je indikační úvaha u HCC.
A nyní k našim vlastním zkušenostem s léčbou HCC, které se opírají o soubor nemocných za posledních 5 let, tj. v roce 1996-2000, kdy jsme provedli 19 resekcí jater pro HCC. Z jiných příčin, zejména pro meta jater, bylo těchto resekcí zhruba 2,5x více, přesně čtyřicet čtyři.
Při indikaci i samotné resekci jsme narazili na řadu problémů, které nás zneklidňovaly a které, i když nemají pro malý počet statistickou hodnotu, mohou být důležité pro dnešní diskusi.

Diagnostika

Není nejmenších pochyb o tom, že moderní diagnostika představovaná UZ, CT a MRI udělala v diagnostice tumorů jater menší revoluci, a to ve dvou směrech:
- Zpřesňuje výrazně vlastní diagnostiku tumorů jater.
- Diagnostikuje zcela němé tumory při náhodném vyšetřování jater. Tak se odkrývá zejména řada afekcí benigních. To ale do jisté míry situaci paradoxně komplikuje.
I když je řada autorů a pracovišť, kteří tvrdí, že jsou schopni diagnostikovat jednotlivé afekce jater pouze dle moderních zobrazovacích metod, naše zkušenosti nás vedou k mnohem větší opatrnosti. Jistě není nutné verifikovat každou benigní lézi histologicky, ale záměny zde existují a histologické ověření je často žádoucí (obr.1).

Obr. 1 - Dle CT i MRI bylo usuzováno na HCC. Při výkonu (enukleace) byl nalezen hemangiom, který byl potvrzen vyšetřením na kryo i definitivní histologií.

Posouzení resekability

Posouzení resekability je ve vlastní chirurgické fázi léčby HCC snad nejobtížnější a také nejdůležitější úkon. Tumor může být na hranici resekability jednak svou velikostí, jednak polohou. Zejména jeho poloha, a v této souvislosti zejména invaze do cév, je často ošidná a to ve smyslu buď příliš přísného posouzení, nebo naopak nedocenění nepříznivé polohy nádoru. V těchto případech s výhodou provádíme CT AP, která nás již několikrát uchránila od zbytečného pokusu o resekci nebo naopak indikovala ji tam, kde ji několik pracovišť odmítlo (obr.2).
Peroperační použití UZ, které se nám tak osvědčilo u meta jater, je u HCC poněkud v pozadí.

Obr. 2 - CT AP prokazující sice spornou resekabilitu HCC, nicméně ukazující volné větvení porty. Nativní CT na dvou cizích pracovištích resekci kontraindikovala. Resekční výkon (pravostranná hemihepatektomie) provedený na našem pracovišti proběhl bez komplikací, pravostranná větev porty byla volná do cca 2 cm.

Vlastní resekce

To je nejtypičtější součást chirurgické problematiky HCC a je chirurgy obvykle opakovaně diskutována. My se zde chceme zaměřit pouze na jedinou okolnost a názor: problém cévního zajištění. V začátcích našich resekcí jsme postupovali vždy s úplným zajištěním cév: porty, hepatické arterie a také DDV nad a pod játry. Dnes jsme přesvědčeni, že pro vlastní resekci není toto zajištění nezbytné a někdy dokonce ani nepřispívá k hladkému průběhu výkonu. DDV by bylo nutné zajistit jedině v případě invaze tumoru do vény, a pak je indikace resekce velmi sporná. Přívodné cévy obvykle není nutné jistit proto, že v případě hemihepatektomie a lobektomie je podvaz příslušných struktur (pravá či levá portální větev a arterie) jeden z prvních kroků celého výkonu, takže k profúznímu krvácení při vlastní resekci již nedochází. V případě nutnosti je přechodné zajištění cév v hepatoduodenálním ligamentu poměrně jednoduché.

Resekce versus transplantace

Je otázkou, zdali máme právo vynášet soud nad tímto dilematem, když transplantace neprovádíme a naše poznatky jsou tudíž zprostředkované. Bylo již řečeno, že převážná většina publikací se staví za názor, že malé nádory v cirhóze se mají léčit transplantací, velké pak resekcí. Je to logický závěr, proti kterému nemáme výhrad. Pokud si můžeme dovolit prezentovat zde naši skromnou úvahu k tomuto oficiálnímu trendu, pak se domníváme, že tam, kde je to možné, je lépe zachovat vlastní játra a provést resekci. Přiznáváme, že se jedná o názor, který nepostrádá jistých rysů subjektivizmu a že jsme zde poněkud vzdáleně ovlivněni i našimi pracemi v portální hypertenzi, kde propagujeme portosystémovou spojku se zachováním vlastních jater. Opět ovšem zdůrazňujeme, abychom předešli nedorozumění, že pouze tam, kde je to možné a vhodné, a nikoli za každou cenu. Přeneseno do oblasti HCC, jsme si plně vědomi, že existují stavy, kde jsou jasné indikace pro tu neb onu metodu a kde přesný postup je dán. Naše poznámka o transplantaci jako poslední možnosti léčby HCC se týká pouze těch případů, kde rozhodování je na hraně a kde definitivní postup je spíše věcí názoru a filosofické úvahy.
Právě z těchto důvodů není zcela nemístný návrh, aby se řešení takovýchto hraničních stavů přeneslo výhradně na pracoviště, které transplantace jater provádějí a jejichž rozhodnutí bude zřejmě v dané situaci optimální. V naší malé republice by to nebyl neřešitelný problém.

Literatura

1. Mor, E., Kaspa, RT., Sheiner, P., Schwartz, M.: Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of liver transplantation. Ann. Internal Med., 129, 1998: 643-653
2. Franco, D., Usatoff, V.: Resection of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology, 48, 2001: 33-6
3. Jiao, LR., Hansen, PD., Havlík, R., Mitry, RR., Pignatelli, M., Habib, N.: Clinical short-term results of radiofrequency ablation in primary and secondary liver tumours. Am.J.Chir., 177, 1999: 303-6
4. Trevisani, F., De Notarilis, S., Rossi, C., Bernardi, M.: Randomized control trials on chemoembolisation for hepatocellular carcinoma, is there room for new studies? J. Clin. Gastroenterol., 32, 2001: 383-9
5. Sarasin, FP., Giostra, E., Mentha, G., Hadengue, A.: Partial hepatectomy or orthotopic liver transplantation for the treatment of resectable hepatocellular carcinoma, a cost-effectiveness perspective. Hepatology, 28, 1998: 436-42
6. Poon, RT., Fan, ST., Yu WC., Lam, BK., Chan, FY., Wong, J.: A prospective longitudinal study of quality of life after resection of hepatocellular carcinoma. Arch. Surg., 136, 2001: 693-9
7. Poon, RT., Ng, IO., Fan, ST., Lai, EC., Lo CM., Liu, CL.: Clinicopathologic features of long-term survivors and disease-free survivors after resection of hepatocellular carcinoma, a study of a prospectice cohort. J. Clin. Oncol., 19, 2001: 3037-44
8. Nagasue, N., Ono, T., Yamanoi, A., Kohno, H., El-Assal, ON., Taniura, H., Uchida, M.: Prognostic factors and survival after hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Br. J. Surg., 88, 2001: 515-22
9. Colombo, M.: Nonpercutaneous therapies of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology, 48, 2001: 25-8
10. Wong, IH., Yeo, W., Leung, T., Lau, WY., Johnson, PJ.: Circulating tumor cell mRNAs in peripheral blood from hepatocellular carcinoma patients under radiotherapy, surgical resection or chemotherapy: a quantitative evaluation. Cancer Lett., 167, 2001: 183-91
11. Kobayasi, T., Kubota, K., Takayama, T., Makuushi, M.: Telomerase activity as a predictive marker for recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. Am. J. Surg., 181, 2001: 284-8
12. Hirohashi, K., Shuto, T., Kubo, S., Tanaka, H., Yamamoto, T., Ikebe, T., Murase, J., Kinoshita, J.: Prognostic factors after recurrence of resected hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg., 8, 2001: 81-6.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Vladimír Král, CSc.
I. chir. klinika LF UP a FN v Olomouci
I.P. Pavlova 6
775 20 Olomouc

Resekce jater pro hepatocelulární karcinom - zkušenosti chirurgické kliniky IKEM

Bělina, F.

Klinika transplantační chirurgie, IKEM
Přednosta: Doc. MUDr.Miroslav Ryska, Csc.

Hepatocelulární karcinom (HCC) se celosvětově řadí mezi nejčastější maligní onemocnění, které je každoročně příčinou úmrtí téměř 1 mil. nemocných. Ačkoliv se udávaná incidence HCC v jednotlivých geografických oblastech liší a závisí zřejmě na místní prevalenci rizikových faktorů, je neustálý nárůst onemocnění patrný. V USA je každoročně diagnostikováno 6 000 nových případů HCC. V převážné většině je výskyt HCC ve spojení s chronickým jaterním onemocněním (HCV a HBV). V rozsáhlých epidemiologických studiích byly identifikovány jako nejvýznamnější rizikové faktory: vyšší věk (související zřejmě s delší expozicí rizikových faktorů - HCV, HBV, konzumace alkoholu), pohlaví (s častějším postižením mužů v poměru 4 : 1) a chronická jaterní léze (na podkladě hepatitidy C, hepatitidy B či v kombinaci s abúzem alkoholu). Za příčiny stoupající incidence HCC lze zřejmě považovat vyšší výskyt HCV a dalších rizikových faktorů, na druhé straně se na nárůstu incidence HCC může podílet častější záchyt díky novým screeningovým a diagnostickým metodám. Přes nepochybný pokrok v diagnostice a rozvoji škály léčebných modalit je stále většina HCC i v současnosti diagnostikována a léčena v pokročilých stadiích nádorového onemocnění a pouze 20 % nemocných může být léčeno kurativně, resekcí nebo transplantací jater. Nejlepší výsledky a dlouhodobé přežití po resekci jater pro HCC lze očekávat u nemocných bez pokročilého chronického jaterního onemocnění (Child - Pough A) s HCC v I. či II. stadiu onemocnění, kdy je pěti-leté přežívání udáváno až v 60 - 70 %, oproti méně než 20 - 30 % ve stadiích III B a IV. Nemocní s chronickým jaterním onemocněním ve stadiu Child - Pough B a C s prokázaným ložiskem HCC < 5 cm bez známek angioinvaze či fibrolamelární formou jsou indikováni k transplantaci jater, pokud splňují ostatní kritéria transplantace.
V období květen 1999 - srpen 2001 jsme na našem pracovišti indikovali k resekčnímu výkonu jater 68 nemocných. Jednotlivé indikace k jaterní resekci jsou uvedeny v tabulce č. l. Ve skupině s HCC bylo 26 nemocných.

Tabulka č.1 - Indikace k resekci jater v období V.1998 - VIII.2001 u 68 nemocných

primární tu	HCC 26 Cholangiogenní 4 Ostatní 1
sekundární tu	KRK 25 Grawitz 2 Karcinoid 1 Mammy 1 Ostatní 4
benigní	Hemangiom 2 FNH 1 Ostatní 5
Celkem	68

HCC - hepatocelulární karcinom
KRK - kolorektální karcinom
FNH - fokální nodulární hyperplazie

Ve skupině 26 nemocných s průměrným věkem 54,6 let ( 24 - 75) převažovali muži (v poměru 2 : 1 ). Nejmladším pacientem byla 24-letá nemocná s recidivou HCC po předchozí resekci jater a chemoterapii a nejstarším nemocným byl 75-letý muž s ložiskem HCC v cirhóze na podkladě hepatitidy B. Pozitivní anamnéza obtíží byla zaznamenána u většiny nemocných (92 %), kdy převažoval údaj o bolestech a váhovém úbytku. Abúzus alkoholu v anamnéze jsme zjistili u 5 nemocných. Pokročilá fibróza či cirhóza byla přítomna u 10 nemocných (38 %). Všichni nemocní s cirhózou a ložiskem HCC indikovaní k resekci byli zařazeni do skupiny A podle Child - Pough skóre.

Tabulka č. 2 Charakteristika souboru 26 nemocných s HCC

Věk	Prům. 54,6 let	24 - 75 let
Muži	17	65%
Ženy	9	35%
Anamnéza pozitivní úbytek váhy bolesti11 anemizace abúzus jiná	24 5 11 2 5 8	92% 21% 46% 8% 21% 33%
cirhóza a hepatopatie HCV HBV ETOH	10 3 2 5	38% 30% 20% 50%
Child - Pough	A10	100%

Nemocní byli před operací kompletně vyšetřeni včetně funkční kapacity jaterního parenchymu. Předoperační diagnostika a staging byl proveden na základě ultrasonografie a CT s kontrastem. U 17 nemocných byla předoperačně doplněna selektivní angiografie truncus coeliacus a horní mesenterické arterie s nepřímou portografií.
Histologická diagnostika ložiska HCC před operací byla biopticky provedena v 16 případech. U nemocných s ultrasonografickým a CT zřejmým nálezem tumorózního ložiska a vysokou sérovou hladinou AFP jsme cílenou biopsii ložiska neindikovali. U většiny nemocných jsme měli před operací k dispozici hladinu AFP. U 50 % pacientů s HCC měla hladina AFP před operací normální hodnotu (< 10 ng/l), u 21 % pacientů byla hodnota AFP hraniční ( 10 - 200 ng/l ) a pouze u 29 % nemocných byla hodnota AFP výrazně zvýšena ( 400 - 2016 ng/l ).
Tabulka č. 3 uvádí typy operačních výkonů provedených u 26 nemocných s HCC. Při operaci standardně užíváme peroperační ultrasonografické vyšetření jater k určení přesné lokalizace tumoru a k eventuálnímu vyloučení dalších nediagnostikovaných ložisek. Při nálezu ložiska HCC v cirhóze upřednostňujeme méně radikální resekci, orientovanou na jeden či více segmentů se zachováním bezpečné hranice resekce od okraje tumoru. Rovněž při resekci cirhotických jater neprovádíme výkon v cévní okluzi. Při resekci se snažíme o minimalizaci krevních ztrát prepací pomocí ultrasonografického disektoru (CUSA) s hemostázou resekční plochy klipy, opichy a argonovou koagulací. 80 % resekcí bylo uskutečněno bez krevních převodů.

Tabulka č. 3 - Operační výkony u 26 nemocných s HCC

Hepatektomie dx.	2 ( + port)
Hepaktetomie dx. rozšířená	3
Hepatektomie sin.	5
Hepatektomie sin. rozšířená	1
Bisegmentektomie	1
Segmentektomie	4 ( + alkohol)
Neanatomická resekce	1
Explorace	8
Port	1
Celkem	26

V 8 případech jsme operační výkon ukončili jako exploraci pro multilokulární postižení jater či pro rozsáhlé prorůstání tumoru do okolí. Tabulka č. 4. uvádí pooperační hodnocení pokročilosti onemocnění podle TNM klasifikace a histologického nálezu. Ve skupině nemocných nebyl zaznamenán žádný tumor s označením T1, tedy menší jak 2cm, bez známek angioinvaze. Podle rozdělení do stadií onemocnění se 70 % nemocných nacházelo v pokročilých stadiích onemocnění III A, III B, IV A. Rovněž nepříznivý byl celkový histologický grading. Ve skupině se středně a nízce diferencovaným hepatocelulárním karcinomem se nacházelo 60 % nemocných. Mikroskopické známky angioinvaze, jako nepříznivý prognostický faktor, byly popsány u 50 % vyšetřovaných HCC.

Tabulka č. 4 - Zařazení nemocných s HCC do klasifikace TNM a stagingu

T1 T2 T3 T4	0 8 9 9	0% 30% 35% 35%
N0 N1 Nx	4 3 19	15% 11% 74
M0 M1	26 0	100% 0%
stage I stage II stage IIIA stage IIIB stageIVA stageIVB	0 8 8 1 9 0	0% 30% 30% 5% 35% 0%
G1 G2 G3	10 8 8	40% 30% 30%

Časná mortalita v souboru 26 nemocných s HCC byla 7,7 %. V pooperačním období (do 30 dnů) zemřeli 2 nemocní. 59-letý nemocný po explorativní laparotomii pro pokročilý tumor penetrující do bránice exitoval 12. pooperační den (POD) za příznaků kardiorespiračního selhání. Druhým zemřelým byl 55 - letý nemocný s ložiskem HCC velikosti 7 cm v terénu pokročilé jaterní fibrózy na podkladě HCV. Po levostranné hepatektomii exituje 30. POD na jaterní selhání a sepsi. Pooperační komplikace jsme zaznamenali u 27 % nemocných. Chirurgicky revidovat jsme byli nuceni ve dvou případech, jednou pro biliární peritonitidu a jednou pro subhepatální hematom. Ostatní komplikace byly řešeny konzervativně a neměly podstatný vliv na prodloužení délky hospitalizace. Kromě pacienta s komplikovaným průběhem a délkou hospitalizace 90 dní byla průměrná délka hospitalizace u nemocných po resekci jater 13,9 dní.
Nemocní po jaterní resekci pro HCC jsou zařazeni do dispenzárního programu s pravidelnými kontrolami hladiny AFP a ultrasonografickými kontrolami v 3měsíčních intervalech.

Závěr

Je skutečností, že stále jen malá část nemocných s prokázaným HCC je vhodná k chirurgické resekci či transplantaci jater. Z důvodů pokročilého nádorového onemocnění či pro jiné závažné skutečnosti je léčba HCC zřídka kurativní. Resekabilita či neresekabilitace tumoru je určována spíše přítomností cirhózy, funkční reservou jaterního parenchymu, věkem a celkovým operačním rizikem nemocného než anatomickou lokalizací a velikostí tumoru.
Jednou z cest jak zlepšit výsledky léčby a osud nemocných s HCC je intenzivní depistáž u přesněji vymezených rizikových skupin obyvatel s lepší znalostí rizikových faktorů vzniku HCC. Přes nepochybné pokroky v adjuvantní terapii a rozvoji ablačních metod největší naději na dlouhodobé přežívání stále poskytuje pouze radikální resekční výkon či transplantace jater u časných stádií HCC.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. František Bělina, Csc.
Klinika transplantační chirurgie, IKEM
Vídeňská 1958/9, 140 00 Praha 4

Hepatocelulární karcinom - indikace k transplantaci jater

Trunečka, P.

Klinika hepatogastroenterologie IKEM
přednosta: Doc. MUDr. J. Špičák, CSc.

Úvod

Léčba hepatocelulárního karcinomu je v prvé řadě chirurgická, resekční, s cílem odstranit nádorovou tkáň. U hepatocelulárního karcinomu je hlavní překážkou takového postupu malá funkční rezerva jater, neboť většina HCC se nalézá v terénu jaterní cirhózy, a to pokročilé. Cirhotická játra, zejména u nemocných s virovou etiologií onemocnění, neumožňují dostatečně rychlou regeneraci potřebnou k rozsáhlejší resekci (1). Transplantace jater se jeví jako logická metoda léčby tumorů jater, které jsou neresekabilní ať již z důvodu velikosti nádorového ložiska, nebo jeho centrální lokalizace. Radikální výkon spočívající v odstranění celých jater i hilových lymfatických uzlin navíc krom nádoru odstraní i struktury v těsném sousedství jater, které mohou obsahovat mikrometastázy (2). Transplantace jater nevíc řeší problém různého stupně jaterní insuficience provázející jaterní cirhózu - a navíc odstraní cirhotickou tkáň, která může být místem vzniku dalších nádorových buněk, jak k tomu často dochází po úspěšné resekční terapii (3).
Takto byla indikace k transplantaci jater pro hepatocelulární karcinom chápána v počátcích rozvoje metody. Osud mnohých pacientů však byl poznamenán rychlou a agresivní rekurencí, které byla pravděpodobnější u velkých tumorů nebo v případech nálezu většího počtu nádorových ložisek v explantovaných játrech. Ve velkých sestavách docházelo k rekurenci onemocnění ve 30-60% případů (4,5,6). Naproti tomu již v počátcích vývoje metody bylo zjištěno, že nemocní indikovaní k transplantaci jater pro jaterní selhání při cirhóze s náhodně zjištěným drobným karcinomem jater, tzv. "incidentalomem", mají výbornou prognózu dlouhodobého přežívání (7). Přežívání nemocných tedy jednoznačně záviselo především na rekurenci onemocnění a tento vztah platí i v současnosti (2).
Transplantace jater je radikální léčebná metoda, která si klade za cíl úzdravu nemocného či radikální zlepšení kvality života příjemce jater. Vzhledem k tomu, že vyčerpává značné množství nahraditelných zdrojů a hospodaří se zdroji nenahraditelnými, které v současnosti limitují další zvyšování počtu kadaverózních transplantací, nelze ji aplikovat bez vysoké pravděpodobnosti na dlouhodobý efekt. Správná selekce příjemců, kteří mají vysokou pravděpodobnost dlouhodobého přežívání, je tedy nezbytnou podmínku. V případě nemocných s hepatocelulárním karcinomem to jsou pacienti, kteří mají nízkou pravděpodobnost vzniku rekurence onemocnění (2).
V počátečních fázích vývoje transplantace jater byl hepatocelulární karcinom jednou z nejčastějších indikací. V roce 1984 tvořily tumory jater 43 ze 109 (40%) případů evropského registru (8), v roce 1994 však již jen 10% (108 z 1038 transplantací). Podobně v severoamerickém registru UNOS (9) bylo v roce 1990 zaregistrováno 140 transplantací z 2676 (5,2%) indikovaných pro HCC, v roce 199 již jen 115 z celkového počtu 4480 kadaverózních transplantací (2,7%). Podíl nemocných s HCC se tedy v posledních letech dále snižuje, a to z důvodů suboptimálních výsledků transplantace jater pro nádorová onemocnění obecně. Přes některé pozitivní zprávy z posledních let (10,11), nedosahuje průměrné přežívání nemocných indikovaných pro HCC zdaleka hodnot obvyklých pro nemaligní onemocnění, protože nynější 5leté přežívání příjemce indikovaného pro HCC činí 46,5% oproti průměrným 74,2% v celém registru UNOS - data z roku 2000 (9). Výsledky hlavních publikovaných sestav pacientů z let 1985-1999 uvádí tabulka 1.

Tabulka 1 - Výsledky transplantace jater pro hepatocelulární karcinom jater

Autor	Rok	Počet	Operační mortalita (%)	Rekurence (%přežívajících)	Přežití: 1 rok (%)	3 roky (%)	5 let(%)
Iwatsuki (13)	1958	37	24	43	68	25	-
O´Grady (14)	1988	19	31	69	43	32	32
Ringe (15)	1989	29	34	32	35	20	20
Iwatsuki (16)	1991	71	15	-	70	52	49
Mazzaferro (6)	1996	48	6	8	-	83(4r)	-
Bechstein (17)	1998	52	-	-	88	-	60
Otto (18)	1998	50	8	36	-	53	-
Bismuth (12)	1999	125	3	22	82	68	59

V našem článku se budeme zabývat především možnostmi nalézt mezi nositeli hepatocelulárního karcinomu skupinu nemocných, kteří mohou mít z transplantace jater výrazný a dlouhotrvající benefit, jinými slovy skupinu nemocných, kteří budou přežívat po transplantaci jater déle a lépe než po jiné, méně náročné léčebné metodě.

Kritéria ovlivňující přežívání pacientů s hepatocelulárním karcinomem

V úvodních fázích rozvoje transplantační terapie byl HCC indikován k transplantaci zejména pro velikost či lokalizaci znemožňující resekční terapii. Pacienti s jakýmikoliv projevy extrahepatálního rozsevu tumoru při tom byli od prvopočátku apriori vyloučeni. Výsledky takové léčby však byly suboptimální a krátkodobé přežívání ještě počátkem devadesátých let jen výjimečně přesahovalo 30% na tříletém časovém horizontu (4,5,6). V okamžiku, kdy začal narůstat nedostatek dárců a kdy se pronikavě zlepšilo přežívání nemocných pro nenádorová onemocnění (jaterní selhání), začalo docházet k celkovému poklesu frekvence transplantací pro HCC (9) a k zásadnímu posunu v názorech na indikace.
Z prvních analyzovaných sériích transplantací jater provedených pro HCC vyplynul velký význam intrahepatálního rozsahu nádoru (7). Rozsah byl limitován na 1-3 ložiska velikosti do 30 mm, nebo solitární ložisko do 50 mm ( 2, 3, 6, 24 ). Uvedená kritéria rozsahu nádoru jsou zohledněna v modifikované TNM klasifikaci (tabulka 2) Tato kritéria výběru byla prospektivně ověřována studií provedenou v nemocnici Paul Brousse v Paříži. Pacienti vybraní podle těchto kritérií měli v 74% 5leté přežívání bez známek recidivy nádoru (12).

Table 1: Modifikovaná TNM klasifikace

TU:   Tumor nenalezen T1:   1 ložisko < 2 cm T2:   ložisko 2-5 cm, 2 nebo 3 ložiska </=3 cm T3:   1 ložisko > 5 cm, 2 nebo 3 ložiska > 3 cm T4a:   4 nebo více ložisek, jakákoliv velikost T4b:   T2, T3, nebo T4a plus invaze do portální či           jaterní žíly prokazatelná na CT, MR nebo SONO N1:   Postižení regionálních (porta hepatis) uzlin M1:   Metastázy včetně postižení extrahepatálních úseků porty či jaterních žil Stadium I:   T1 Stadium II:   T2 Stadium III:   T3 Stadium IVa1:   T4a Stadium IVa2:   T4b Stadium IVB:   Jakékoliv N1, jakékoliv M1

Podle American LIver Tumor Study Group (20).

Dalším diskutovaným faktorem určujícím dlouhodobé výsledky transplantace jater je přítomnost nádorové tkáně v lumenu cév. Skupinu 112 pacientů s HCC léčených v letech 1985-2000 analyzovali autoři z Floridy (21). Jedno, tří a pětileté přežívání příjemců souboru činilo 78%, 63% a 57%. Při univariantní analýze byly jako významné faktory ovlivňující přežívání zjištěny: vaskulární invaze, velikost nádoru nad 5 cm a špatně diferencovaný nádor při histologickém vyšetření. Při logistické regresi však pouze vaskulární invaze byla nezávislým prediktorem přežívání. Pravděpodobnost rekurence nádoru po pěti letech od LTx činila pouhých 5% u nemocných bez angioinvaze oproti 65% s angioinvazí. Dalším nálezem bylo zhoršení 5letého přežívání nemocných s HCC v terénu jaterní cirhózy B (48% oproti 64%). Tento efekt však byl vázán na rekurenci hepatitidy B a vymizel po zavedení standardní protivirové profylaxe. Autoři uzavírají, že správnou selekcí příjemců je možno docílit výsledků srovnatelných s nenádorovými chorobami. Vaskulární invaze se jeví jako významný prediktor rekurence nádoru a úmrtí. Vaskulární invaze je však těsně svázána jak s velikostí, tak především s nízkou diferenciací nádoru a v některých pracích nebyla shledána jako nezávislý faktor ovlivňující přežití (22).
Ačkoliv většina autorů považuje za maximální akceptovatelný průměr nádoru 30 mm, resp. 50mm, existují sestavy, ve kterých bylo výborných výsledků přežívání dosaženo i u příjemců s většími nádory. V retrospektivním hodnocení 70 nemocných po ortotopické transplantaci jater provedené v University of California, San Francisco, v období 12 let byly stadium pT4, sérová koncentrace alfa-fetoproteinu nad 1000 ng/ml, průměr nádoru nad 8 cm, věk příjemce nad 55 let a špatná diferenciace nádoru prediktorem zhoršeného přežívání při jednorozměrné analýze. Pouze velikost nádorového ložiska a stadium pT4 byly významnými prediktory při analýze mnohorozměrné. Při detailnějším zhodnocení závislosti přežívání na velikosti nádoru bylo možno obvyklou hranici velikosti nádorového ložiska 3 cm a 5 cm posunout. Pacienti se solitárním nádorem menším, o průměru do 6,5 cm, nebo s nejvýše třemi ložisky (největší do průměru 45 mm a celkovém průměru do 80 mm) měli 1-leté a 5-leté přežívání bez známek recidivy nádoru 90% a 75,2% (23). Do jaké míry povedou nově publikované práce k uvolnění stávajících kritérií, bude jistě předmětem dalšího zkoumání.
Názory na selekci příjemců s HCC jsou znovu diskutovány v souvislosti s rozvojem transplantací jater od živého dárce, kdy padá hlavní argument stávající selekce, tedy hospodaření s nenahraditelnými zdroji. Tato nová situace nutí větší měrou zohlednit požadavky nemocného a rodiny a často rozhodovat o provedení paliativního výkonu, který si neklade za cíl dlouhodobé přežívání.

Multimodální léčba

Multimodální léčba hepatocelulárního karcinomu spočívá v aplikaci dalších léčebných postupů před, v průběhu transplantace nebo po jejím provedení. Má za cíl především snížit riziko rekurence onemocnění při větším rozsahu nádoru nebo omezit pravděpodobnost nádorového růstu v průběhu čekání nemocných na čekací listině na transplantaci jater. V současnosti část center provádí za tímto účelem chemoembolizaci nádoru. Metoda spočívá v podávání mikropartikulí s navázaným cytostatikem (většinou cis-platinou nebo doxorubicinem) arteriálním katetrem do jaterních tepen. Tato metoda vede ke zmenšení nádorového ložiska, často i k nekróze podstatné části jaterní tkáně (2,3). Může však zhoršit jaterní funkce a být i nebezpečná v situacích omezené jaterní rezervy. V těchto případech není chemoembolizace provedena bezprostředně po zařazení na čekací listinu, ale může být aplikována před transplantací v okamžiku, kdy byl identifikován vhodný dárce. Ačkoliv není v současnosti jednoznačný průkaz o zlepšení přežívání nemocných při použití této metody, dochází k jejímu rozšiřování (2,3,6,24).
U nádorů přesahujících svými rozměry obvyklá kritéria (tj. u stadia IVa) je v některých situacích uvažována adjuvantní systémová cytostatická terapie, a to jak před operací, během výkonu i po transplantaci. Hlavními podávanými cytostatiky jsou opět cis-platina, doxorubicin a fluorouracil. Jedná se o toxické látky, které mohou v kontextu časného potransplantačního vývoje vést ke značným komplikacím. Stone publikoval práci, kdy za podávání adjuvantní terapie u 20 nemocných (17 z nich mělo velký nádor) činilo 3leté přežívání 59% a bez známek rekurence bylo 54% pacientů (25). Carr (26) podával adjuvantní terapii u 12 pacientů po transplantaci jater s HCC III. nebo IV. stadia. Systémová chemoterapie byla podávána po 12 měsíců. Jen 2 z 11 pacientů měli recidivu (po 7 a 14 měsících), tito nemocní zemřeli 12 a 15 měsíců od transplantace jater. Další pacient s nerozpoznaným plicním rozsevem v době transplantace zemřel. Ze 14 pacientů kontrolní skupiny se stejnými rozsahem nádoru 9 mělo rekurenci během prvého roku po transplantaci (26). Další význam přisuzovaný cytostatické terapii před transplantací je prognostický: pacienti bez odpovědi na chemoemboliazaci mají malou naději na úspěšný potransplantační průběh. V každém případě kombinovaná terapie přináší relativně malý benefit, který však může být cenným příspěvkem v péči o tuto málo nadějnou skupinu pacientů. Přesná kritéria a ustálení postupů bude vyžadovat provedení rozsáhlejších randomizovaných studií, které se však v této skupině nemocných provádějí mimořádně obtížně (27).

Závěr

Hepatocelulární karcinom dnes tvoří přibližně 3-5% nemocných indikovaných k transplantaci jater. Bez speciálního onkologického protokolu lze s výbornými výsledky provádět transplantace u pacientů s nádorem omezeným na játra, s jedním ložiskem do 50 mm v průměru, nebo nejvýše 3 ložisky o velikosti do 30mm. Pacienti s demonstrovatelným postižením cév jsou jednoznačně kontraindikováni. Rozšíření indikačních kritérií vyžaduje podrobnější hodnocení a pacienti nesplňující výše uvedená kritéria by měli být léčeni pouze v rámci výzkumných protokolů. Chemoembolizace je vhodná metoda u nemocných zařazených na čekací listinu s dostatečnou funkční rezervou jater. Adjuvantní terapie i chemoembolizace u větších nádorů III. a zejm. IV. stadia neprokázala jednoznačný léčebný benefit. Indikace k transplantaci jater od živého dárce se bude patrně řídit méně striktními kritérii.

Literatura

1. Gores, J.G.: Liver transplantation for malignant disease. Gastroenterology Clinics of North America, 22, 1993: 285-299
2. Wall, W.J.: Liver transplantation for hepatic and biliary malignancy. Seminars in liver disease. 2000:425-436
3. Morn, E., Kaspa, R.T., Sheiner, P., Schwartz, M.: Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of liver transplantation. Ann Intern Med., 129, 1998: 643-653
4. O'Grady, J.G., Ploson, R.J., Rolles, K. et al.: Liver Transplantation for Malignant Disease Results of 93 Consecutive Patients. Ann. Surg., 207, 1988:273-379
5. Farmer, D.G., Rosove, M.H., Shaked, A. et al.: Current Treatment Modalities for Hepatocellular Carcinoma. Ann. Surg., 219, 1994:236-247
6. Mazzaferro, V., Regalea, E., Doci, R,et al.: Liver Transplantation for Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis. New England J .Med, 334, 1996:693-699
7. Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers of the liver. Surgery 1991, 110:726-734
8. European Liver Transplant Registry. Hopital Paul Brousse Villejuif-France 1995 1999 Annual Report of the U.S. Scientific Registry of Transplant Recipients and the Organ Procurement and Transplantation Network: Transplant Data 1989-1998. (2000, February 21). Rockville, MD and Richmond, VA: HHS/HRSA/OSP/DOT and UNOS. Retrieved 17.09.2001 from the World Wide Web: http://www.unos.org/Data/anrpt_main.htm.
9. Figeuras J., Jaurrieta E, Valls C, Benasco C, Refecas A, Xial X, Fabregat J, Casonovas T, Torras J, Baliellas C, Ibanez L, Moreno P, Casais L. Survival after Liver Transplantation in Cirrhotic Patients with and without Hepatocellular Carcinoma: A Comparative Study. Hepatology, 1997, 25:1485-1489.
10. American Liver Tumor Study Group - A Randomized Prospective Multi-Institutional Trial of Orthotopic Liver Transplantation or Partial Hepatic Resection with or without Adjuvant Chemotherapy for Hepatocellular Carcinoma. Investigators Booklet and Protocol. 1998
11. Bismuth H, Majno PE, Adam R: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Seminars in Liver Disease. 1999, 19: 311-322.
12. Iwatsuki S, Gordon RD, Shaw BW, Starzl TE: Role of liver transplantation in cancer therapy. Ann Surg 1985, 202: 401-407.
13. O´Grady JG, Polsen RJ, Rolles K et al: Liver transplantation for malignant disease. Result of 93 consecutive patients. Ann Surg 1998, 207: 373-379.
14. Ringe B, Wittekind C, Bechstein H et al: The role of liver transplantaion in hepatobiliary malignancy: A retrospective analysis of 95 patients with particular regard to tumor stage and recurrence. Ann Surg 1989, 209: 88-98.
15. Iwatsuki S, Stazl TE, Sheahan DG, et al: Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1991, 214: 221-229.
16. Bechstein WO, Gluckelberger O, Kling A et al: Recurrence-free survival after liver transplantation for small hepatocellular carcinoma. Transplant Int 1998, 11:189-192.
17. Otto G, Heuschen U, Hofman W, Krumm G, Hinz U, Herfarth C: Survival and recurrence after liver transplantation versus liver resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1998, 227: 424-432.
18. Schafer DF, Sorrell MF: Hepatocellular carcinoma. Lancet 1999, 353: 1253-1257.
19. American Liver Tumor Study Group. A randomized prospective multiinstitutional trial of orthotopic liver transplantation or partial hepatic resection with or without adjuvant chemotherapy for hepatocellular carcinoma. Investigator Booklet Protocol, 1998.
20. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, Van Der Werf WJ, Greig PD, Howard RJ: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2001, 233: 652-659.
21. Jonas S, Bechstein WO, Steinmuller T, Herrmann M, Radke C, Berg T, Settmacher U, Neuhaus P: Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology 2001, 33:1080-1086.
22. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bacchetti P, Venook A, Ascher NL, Roberts JP: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001, 33: 1394-1403.
23. Oldhafer KJ, Chavan A, Fruhauf NR, Flemming P, Schlit HJ, Kubicka S, Nashan B, Weimann A, Raab R, Manns MP, Galanski M: Arterial chemoembolization before liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: marked tumor necrosis, but no survival benefit. Journal of Hepatology 1998, 29: 935-959.
24. Stone MJ, Klintmalm GB, Polter D, Husberg BS, Mennel RG, Ramsay MA et al: Neoadjuvant chemotherapy and liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a pilot study in 20 patients. Gastroenterology 1993, 104: 196-202.
25. Carr BI, Selby R, Madariaga J, Iwatsuki S, Starzl TE: Prolonged survival after liver transplantation and cancer chemotherapy for advanced-stage hepatocellular carcinoma. Transplant Proc 1993, 25: 1128-9.
26. Trevisani F, Be Notariis S, Rossi C, Bernardi M: Randomized control trials on chemoembolization for hepatocellular carcinoma: is there room for new studies? J Clin Gastroenterol 2001, 32: 383-389.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Trunečka
Klinika hepatogastroenterologie IKEM
Vídeňská 1958/9, 140 00 Praha 4

Hepatocelulární karcinom - resekce a transplantace v terapii

Ryska, M.

Klinika transplantační chirurgie
IKEM, Praha

Hepatocelulární karcinom (HCC) je jedním z deseti zhoubných nádorů s nejvyšší incidencí ve světě a pravděpodobně v pořadí prvním z nejčastějších solidních maligních nádorů (1). Každoročně je celosvětově registrováno více než 1 mil. nových případů s maximálním výskytem v zemích tropické Afriky a jihovýchodní Asie. Muži jsou postiženi výrazně častěji než ženy a to především mezi 30. a 50. rokem věku. Ve státech s více než 30 novými případy/100 000 obyvatel ročně - vysokou incidencí (Etiopie, Tchaiwan apod.), je HCC nejčastější příčinou smrti u mužů v této věkové kategorii. ČR patří spolu se severní Afrikou a Japonskem do regionu se středně vysokým výskytem.
Mezi rizikové faktory vzniku HCC patří především HBV, při které je výskyt 160krát častější než u HBV negativní populace (2). Dalšími rizikovými faktory je HCV, Aflatoxin B a kozumace alkoholu. V regionech s nízkou incidencí nacházíme HCC téměř výlučně u nemocných s cirhózou jater.

Z charakteristiky růstu, která má klinický korelát, se dá odhadovat délka přežití neléčeného nemocného:
1 - nádor je asymptomatický s relativně pomalým růstem: 1roční přežití se pohybuje v rozmezí 8 - 91 %, 3leté přežití mezi 13 - 21 % (19).
2 - nádor je symtomatický s průměrným přežitím 6 měsíců.

Diagnostika

Vzhledem k tomu, že délka přežívání koreluje s velikostí nádorového ložiska, na včasné diagnostice závisí terapeutický efekt chirurgického výkonu, který je v současné době jedinou léčbou dávající šanci na prodloužení života nemocného. V roce 1988 uvedl Cottone, M. se spol. (20) výsledky prospektivního screeningu, který provedl u 157 cirhotických pacientů (US + AFP + biopsie) s nálezem asymptomatického HCC u 15 nemocných. Oka se spol. (21) nalezl v roce 1990 HCC u 40 ze 140 vyšetřených cirhotiků.
Na základě literárních a svých zkušeností uveřejnil v roce 1993 Unoura se spol. (22) tzv. "gold standard screening": US + AFP + biopsie u rizikové skupiny nemocných po 2 - 6 měsících.
V diagnostice, kromě klinického nálezu, jsou prvořadé výsledky laboratorního vyšetření a zobrazovacích technik. aZ laboratorních vyšetření: AFP - -fetoprotein ("lentil lectin - binding capacity") > 400 ng/ml., event. necharakteristický CEA, gisoenzym -glutamyl atranspeptidázy, TGF- a hodnoty protrombinu. Ze zobrazovacích technik je prvním vyšetřením abdominální ultrasonografie s přesností 84 - 92 % (u ložisek menších než 1 cm - 37 %) a spirální kontrastní CT, která dosahuje obdobné přesnosti (23). Selektivní arteriografie jaterních tepen odhalí ložiskový proces v 81 % a je vhodná před plánovaných resekčním výkonem. Přesnost MR je obdobná jako u spirálního kontrastního CT vyšetření.

V diagnostice a předoperačním vyšetření je doporučováno následující schéma (3):
Fyzikální vyšetření
Laboratorní vyšetření:
- krevní obraz, trombocyty, protrombinový čas
- funkční jaterní testy
- markery hepatitid
- a -fetoprotein
- CEA
Zobrazovací vyšetření:
- rtg plic, spirální kontrastní CT vyšetření podjaterní oblasti a jater
- selektivní arteriografie.

Cílenou jaterní biopsii tenkou jehlou některá pracoviště nevyžadují pro riziko vzniku implantačních metastáz v průběhu vpichu břišní stěnou.
Velmi důležitá je předoperační rozvaha o rozsahu resekce, tj. dodržení radikality na jedné straně - " margin - negative liver resection" - a nutnost ponechání dostatečné funkční rezervy jaterního parenchymu na straně druhé. Velké resekce jsou provázeny ztrátou značného objemu jaterního parenchymu: pravá lobektomie - 85 %, levá lobektomie - 35 %, segmentální či okrajová resekce 3 - 15 %. Problém vystupuje do popředí zvláště při chronickém jaterním onemocnění ( jaterní fibróza, cirhóza ). Cirhotického nemocného s encefalopatií, protrombinovým časem menším než 60 %, sérovým albuminem menším než 3.0 g/dl a refrakterním ascitem není možné indikovat k resekci jater. Na základě odhadu prognózy nemocného pouze podle Childovy klasifikace je možné očekávat 8 - 25% mortalitu v případě Child A - B (4). Provedení funkčních testů - ICG, aminopyrinového dechového testu či MEGX - vede k signifikantnímu zlepšení v terapeutické volbě s mortalitou nepřevyšující 5 % (5).

Léčba

Iwatsuki S. se spol. v roce 1988 prohlásil, že ...surgical resection is the only treatment modality which provides consistent, long-term, tumor-free survival ...(18).
V průběhu posledních 20 let se možnosti chirurgické léčby HCC dramaticky změnily: zlepšil se odhad funkční rezervy zbylé části jater - obzvláště nutný při současné cirhóze -, lépe je chápáno anatomické segmentární dělení jater, výrazně se zmenšila peroperační ztráta krve jako faktor ovlivňující prognózu těchto nemocných.
Perioperační mortalita se pohybuje v současné době u necirhotických nemocných na vyspělých pracovištích kolem 3 %. Jednoroční přežívání dosahuje 55 - 88 %. 5 let se dožívá 23 - 50 % resekovaných nemocných (tab.č.1, graf. č.1). Pomalejší růst je všeobecně pozorován u nemocných s fibrolamelárním typem nádoru (graf č.2).

Tab. č. 1 - Výsledky přežívání u resekovaných nemocných s HCC na některých Pracovištích v průběhu 80. a 90. let

Autor	Rok	Počet nemocných	Ci (%)	30. POD mortalita	Rekurence (%)	Přežití: 1 rok (%)	3 roky (%)	5 let(%)
P.Brousse	1984	35	100	14	57	62	22	-
LCS - Japan	1985	2174	82	4	-	67	40	29
Mayo	1986	87	24	9	-	-	-	27
Hong Kong	1994	343	73	13	-	60	33	24

Játra se resekují tzv. bezkrevně při cévní exkluzi nebo dokonce po perfuzi celých jater na back table apod. Pooperační mortalitu se podařilo snížit na pracovištích s vysokou frekvencí těchto výkonů v průměru na 10 % (6). Nejčastější příčinou úmrtí je nestavitelné peroperační krvácení a pooperační jaterní selhání. Při jaterní cirhóze je prokázána signifikantně vyšší pooperační mortalita při peroperační krevní ztrátě větší než 1 500 ml či při pooperační infekční komplikaci (7).
Resekabilních nálezů je v zemích s vysokou incidencí HCC pouze 10 - 15 %, v zemích s nízkým výskytem 15 - 30 %. Většina nemocných není resekabilních vzhledem k multifokálnímu nálezu, výskytu extrahepatických metastáz či nedostatečné funkční rezervě parenchymu (8).
V regionech, kde je HCC v menší míře spojené s cirhózou jater ( např. Západní Evropa ), dosahuje 5leté přežití po resekčním výkonu 27 - 49 % (9). Naproti tomu v oblasti Pacifiku, kde u většiny nemocných HCC doprovází HBV infekce a cirhóza, 5leté přežití nepřevyšuje 10,5 - 39 % (9). Výstižnější údaje jsou spojeny se zařazením pacienta do Childovy klasifikace: pokud úspornou resekcí odstraníme tumor menší než 5 cm v průměru u nemocného s Child A, pacient má 40ti % šanci na 5leté přežití (10). Nagorney DM (11) uvádí rozdíl ve 4letém přežívání po resekčním výkonu pro HCC u cirhotiků a u necirhotiků: 81,2 % vs. 34,8 %. Tak velký rozdíl je kromě funkční rezervy podmíněn i větším výskytem multifokálních nálezů u cirhotiků oproti pacientům s HCC bez cirhotické přestavby: 69 % vs. 46 % (11). Dalšími nepříznivými faktory je nádorová infiltrace kapsuly nádoru či absence kapsuly a vysoká předoperační hladina AFP. Naproti tomu nemocný se solitárním ložiskem HCC velikosti do 5 cm v průměru, kdy resekční linie je vzdálena více než 1 cm od nádoru, má 78% šanci 5letého přežití (12).

Graf.1 - Přežívání po resekčním výkonu pro HCC u cirhotických a necirhotických nemocných (podle Unoury, M., 1993)

Graf 2 - Rozdíl v přežívání u nemocných s klasickým HCC, fibrolamelárním HCC a incidentalomem (podle Jenkinse R.L., 1989). Doba uvedena v měsících

Perioperační ultrasonografie je vhodná nejen k vyloučení multifokálních nádorů, ale může ukázat na angioinvazi nádoru ( především do v. portae a do jaterních žil ), která je po resekci spojena s brzkým rozvojem recidivy a s téměř nulovým 3letým přežíváním (12). Kromě toho může být vodítkem při plánované extraanatomické či segmentární resekci u cirhotického nemocného, u kterého by mělo být vždy snahou chirurga zachovat co největší část parenchymu (13).
Pooperační komplikace bývají u 40 % nemocných (14). Nejčastější pooperační komplikací je krvácení do GIT a do dutiny břišní, selhání jater a ledvin, subfrenický absces a biliární píštěl. U cirhotika musíme očekávat pooperační komplikaci 3 - 5 krát častěji.
Alternativou resekčního výkonu je kryalizace ložiska HCC. Zhou X. (15) kryochirurgicky ošetřil 113 nemocných s HCC s nulovou mortalitou.
Transarteriální embolizaci nádoru (Breedis C, 1954) je vhodné použít tam, kde zmenšení objemu nádoru může znamenat resekabilitu. Někteří autoři doporučují aplikovat do drobných ložisek HCC perkutánně alkohol (24).

Transplantace jater

Transplantace jater (OLTx) je od roku 1983 považována za klinickou léčebnou metodu u nemocných s tzv. "end - stage liver disease". K OLTx je indikován pro HCC většinou mladý nemocný s jaterní cirhózou a malým ložiskem HCC (solitárním do 3 - 5 cm či 2 - 3 ložiskami do 3 cm unilaterálně), s nízkou hladinou AFP a absencí nádorové infiltrace do v. portae, u kterého nelze z technických důvodů provést klasický resekční výkon (16). Srovnání výsledků resekčních výkonů a OLTx je kontroverzní. Zatímco někteří autoři udávají lepší výsledky v přežití po OLTx (17), druzí u srovnatelné skupiny nemocných doporučují provést resekční výkon, byť technicky vysoce náročný (18). Je třeba vidět, že u OLTx vstupuje do rozhodování velmi důležitý faktor: jaterní štěp je nereprodukovatelný a může být transplantován pouze jednomu nemocnému.

Literatura

1. Di Bisceglie, A.: HCC: molecular biology of its growth and relationship to hepatitis B wirus infection. Med. Clin. North. Am., 73, 1989:985
2. Beasley, R.P. et al.: HCC and hepatitis B virus: a prospective study of 22.707 men in Taiwan. Lancet, 2, 1981:1129
3. Curley, SA: Liver Cancer. Springer, 1998: 33
4. Lim, R.C. et al.: HCC: changing concepts in diagnosis and management. Arch. Surg., 119, 1984:637
5. Noguchi, T. et al.: Preoperative estimation of surgical risk of hepatectomy in cirhotic patients. Hepatogastroenterology, 37, 1990:165
6. Kosuge, T. et al.: Long - term results after resection of HCC: experience of 480 cases. Hepatogastroenterology 40, 1993:328
7. Takenaka, K. et al.: Can hepatic failure after surgery for HCC in cirrhotic patients be prevented ? World J. Surg., 14, 1990:123
8. Tsuzuki, T. et al.: Hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Surgery, 105, 1990:511
9. Franco, D. et al.: Resection of HCC: results in 72 European patients with cirrhosis. Gastroenterology, 98, 1990:733
10. Cottone, M. et al.: Asymptomatic HCC in Child´s A cirrhosis: a comparison of natural history and surgical treatment. Gastroenterology, 96, 1989:1566
11. Nagorney, D.M. et al.: Primary hepatic malignancy: surgical management and determinants of survival. Surgery, 106, 1989:740
12. Yamanaka, N. et al.: Prognostic factors after hepatectomy for HCC: a univariate and multivariate analysis. Cancer, 65, 1990:1104
13. Parker, G.A. et al.: Intraoperative ultrasound of the liver affects operative decision making. Ann. Surg., 209, 1989:569
14. Bozzetti, F. et al.: Morbidity and mortality after surgical resection of liver tumours: analysis of 229 cases. Hepatogastroenterology, 39, 1992: 237
15. Zhou, X. et al.: The role of cryosurgery in the treatment of hepatic cancer: a report of 113 cases. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 120, 1993:100
16. Mazziotti, A. et al.: Surgical treatment of HCC on cirrhosis: a western experience. Hepatogastroenterology, 45, 1998:1281
17. Bismuth, H. et al.: Surgical treatment of HCC in cirhosis: liver resection or transplantation ? Transpl. Proc., 25, 1993:1066
18. Iwatsuki, S. et al.: Hepatic resection vs. Transplantation for HCC. Ann. Surg., 214, 1991:221.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.
Klinika transplantační chirurgie IKEM
Vídeňská 1958/9
140 00 Praha 4
e-mail: miry@medicon.cz

Zobrazovací metody v diagnostice HCC

Filipová, H., Dutka, J., Peregrin, J. H.

Základna radiodiagnostiky a intervenční radiologie
Přednosta: Doc.MUDr. Jan Peregrin, DrSc.
IKEM, Praha

Diagnostické zobrazování hepatocelulárního karcinomu (dále HCC) je dnes doménou neivazivních technik ultrasonografie (US) výpočetní tomografie (CT) a magnetické rezonance (MR). Invazivní angiografie je vyhrazena anatomickým studiím před plánovanou chirurgickou léčbou nebo terapeutickou cévní intervencí.
Obraz HCC je velmi variabilní, a to v závislosti především na terénu, ve kterém se vyskytuje, 80% HCC v západní populaci se objevuje u pacientů s cirhózou jater (4, 7). HCC může být solitární, multifokální, méně často infiltrativně rostoucí. U multifokální formy HCC jde buď o řadu ložisek, která jsou nepravidelně distribuována většinou v obou lalocích jater, nebo je přítomno jedno větší ložisko s drobnými satelity v jeho těsném okolí. Zvláštní formou HCC je fibrolamelární varianta, která se vyskytuje častěji u mladých jedinců v terénu jinak nezměněných jater. Cévní zásobení HCC je cestou jaterní tepny. Invaze do cévních struktur je častá, nejčastěji jde o invazi do portálního řečiště, méně často do jaterních žil (3, 4, 7).
Ultrasonografie je při zobrazovaní jater metodou první volby. US obraz HCC je velmi variabilní a závislý na jeho velikosti, podílu tuku , přítomnosti degenerativních změn (krvácení, nekrózy, kalcifikace) a pravděpodobně i na stupni diferenciace (8). Malá ložiska (do 3 cm v průměru) bývají často lehce hypoechogenní nebo při vyšším obsahu tuku hyperechogenní a jejich struktura je homogenní. Nádory větší, s degenerativními změnami, jsou často hrubě nehomogenní s výrazněji hypoechogenními okrsky, které odpovídají nekrózám nebo krvácení. V nádorech s kalcifikacemi a jizvením lze často diferencovat drobné odrazy. Ohraničení ložisek tumorů proti okolí bývá obvykle zřetelné, kontury lehce nerovné. U některých tumorů lze diferencovat i zřetelně hypoechogenní lem pouzdra. Pomocí barevného mapování nádorů dopplerovskou technikou je vaskularizace závislá na stupni diferenciace a přítomnosti degenerativních změn. Dobře diferencovaná ložiska jsou nejčastěji velmi chabě prokrvená, naopak ložiska málo diferencovaná mívají velmi bohatou a neuspořádanou vaskularizaci. Specificitu US vyšetření zvyšuje použití kontrastních látek (dále k.l.), po jejichž aplikaci se dobře zobrazují nutriční arterie i patologické cévní struktury (A-V zkraty) ve vlastním ložisku. V klinické praxi však zatím nejsou US k.l. běžně užívány, a to zejména pro jejich vysokou cenu, mimo to je jejich aplikace poměrně obtížná, při jedné aplikaci nelze zobrazit celý orgán a při výskytu více ložisek je nutno podat k.l opakovaně ( 7, 8).
Výpočetní tomografie. CT obraz HCC je stejně jako US variabilní a závislý na struktuře, velikosti, vaskularizaci a sekundárních změnách v nádoru. Nejčastěji se zobrazuje jako hypodenzní léze, ale část nádorů je izodenzních, ty pak lze diferencovat prekontrastně pouze mají-li kapsulu, která se zobrazuje jako hypodenzní lem. Přítomné degenerativní změny jsou příčinou nehomogenity ložisek v CT obraze. Nekrózy a tuková tkáň tvoří hypodenzní okrsky , naopak čerstvé krvácení je hyperdenzní . Asi u 5 - 10% HCC lze v nádorech diferencovat kalcifikace. Velká a subkapsulárně uložená ložiska mohou vyklenovat konturu jater a při výrazně exofytickém růstu budí často dojem extrahepatální expanze. Zásadní význam v diagnostickém CT zobrazení má použití kontrastních látek a dynamické vyšetření.
Obraz HCC se charakteristicky mění v závislosti na čase po intravenózním podání k.l. V časné arteriální fázi dochází k signifikantnímu sycení ložiska, které se proti okolnímu parenchymu stává hyperdenzní, je-li přítomno pouzdro, pak ještě více vyniká jeho nižší denzita. V portální fázi se tumor stává izodenzním a někdy dokonce hypodenzním proti okolnímu parenchymu a naopak dochází k sycení jeho pouzdra a případných sept. V pozdní (postkontrastní) fázi přetrvává zvýraznění pouzdra a sept. U nádorů s mozaikovou strukturou je sycení zejména v arteriální fázi výrazně nehomogenní. Infiltrativně rostoucí nádory mohou být obtížně detekovatelné ve kterékoliv fázi kontrastního vyšetření. Kontrastní CT vyšetření může zachytit i případnou invazi do portálních a jaterních žil nebo arteriovenózní zkraty. Cévní invaze se zobrazuje jako trombus, který se však na rozdíl od trombu v pravém smyslu slova po podání k.l. v arteriální fázi nepravidelně sytí. Známkou přítomnosti cévních arterio-portálních zkratů je velmi časné nebo naopak pozdní sycení portální žíly a prchavé velmi výrazné sycení segmentu nebo celého laloku v okolí nádoru ( 1, 4, 5, 7).
Magnetická rezonance. Z principu metody zobrazování magnetickou rezonancí vyplývá i rozmanitost obrazu HCC. Ještě více než u předchozích dvou metod se struktura nádoru, tedy obsah tuku, přítomnost krvácení, nekróz a případných jizevnatých změn podílí na jeho vzhledu. Nejrozmanitější je vzhled nádorů na T1 vážených obrazech. Intenzita ložisek ve srovnání s okolním parenchymem může být nižší, stejná nebo vyšší. Ložiska s obsahem tuku nebo přítomným krvácením bývají obvykle hyperintenzní. Pro nekrózu svědčí hypointenzní okrsky v nádoru. Pouzdro, septa a jizevnaté změny jsou na T1 vážených obrazech hypointenzní. Na T2 vážených obrazech jsou ložiska v 90-95% hyperintenzní. Struktura je převážně nehomogenní. Pouzdro se na T2 vážených obrazech zobrazuje jako lem s vyšší intenzitou, na rozdíl od sept a jizevnatých změn, které mají nízký signál stejně jako staré krvácení. Někdy lze v okolí ložisek na T2 vážených obrazech diferencovat edém, který je nepřímou známkou cévní invaze (3, 5, 7) Senzitivitu i specificitu vyšetření významně zvyšuje použití kontrastních látek. Pro kontrastní MR zobrazováni lze použít kontrastní látky jednak obecně užívané a jednak látky specifické pro zobrazování jater. Stejně jak u CT vyšetření se provádí vyšetření dynamické, které zahrnuje fázi arteriální, portální a postkontrastní, navíc se provádějí pozdní měření s odstupem až jedné hodiny po aplikaci k.l. V arteriální fázi se většina HCC stává výrazně hyperintenzními na T1, jejich kapsula se v této fázi nemění. V portální a časné postkontrastní fázi dochází k rychlému snížení intenzity signálu tumoru a hyperintenzitě kapsuly. Na pozdních T1 vážených obrazech se ložisko tumoru stává hypo- nebo izointenzní (2, 3, 5).
Zobrazování nádorů v terénu cirhotických jater je někdy velmi obtížné kteroukoliv z uvedených metod a ani použití kontrastních látek nevede k jejich odhalení.
Peroperační sonografie. Obraz při peroperačním vyšetření je stejný jako při abdominálním zobrazení, jeho hlavním přínosem je detailnější zobrazení vztahu nádoru k cévním strukturám, který může zásadním způsobem ovlivnit volbu chirurgického řešení.
Angiografie. S rozvojem neivanzivních vyšetřovacích technik zůstává angiografie vyhrazena pouze pro anatomické studie cévního zásobení jater a přispívá k potvrzení průchodnosti portální žíly před případnou plánovanou chemoembolizací.
Cílené biopsie a terapeutické zákroky. K cílení biopsie je nejčastěji využívanou metodou US, v menšině případů CT. Aplikace léčebných perkutánních procedur je obvykle možná pod US kontrolou v reálném čase. V posledních letech je využívána i MR na otevřených systémech s použitím speciálního instrumentaria.

Literatura

1. Federle , M.P., Blachar, A. : CT Evaluation of the Liver: Principles et Techniques, Seminars in Liver Disease, 21, 2001:135-145
2. Grazioli, L., Schneider, G.: Multihance in liver imaging, BRACCO IMAGING, 2000: 14 -19
3. Krinski, G.A.: MRI reveals liver cancer in time to save lives, Body MRI, supplement to Diagnostic Imaging, 2001: 14-16
4. Computed body tomography with MRI correlation edited by Joseph K. T. Lee et all., 3rd ed., Lippincott - Raven, 1998: 728-734
5. Murakami, T., Mochizuki, K., Nakamura, H. : Imaging Evaluation of Cirrhotic Liver, Seminars in Liver Disease, 21, 2001: 213-224
6. Stevens, W.R., Johnson, C.D., Batts, K.P.: CT findings in hepatocellular carcinoma: correlation of tumor characteristics with causative factors, tumor size, and histologic tumor grade. Radiology 191,1994: 531-537
7. A Textbook of RADIOLOGY AND IMAGING, ed. by David Sutton, Churchill Livingstone , Vol. 2, Part 4: 969-989
8. Wolfram Wermke and Bernhard Gassman: Tumour Daignostics of the Liver with Echo Enhancers, Colour Atlas, Springer, Berlin 1998.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Helena Filipová
IKEM, Vídeňská 1958/9, 140 00 Praha 4